ミトコンドリアによる心室頻拍-心室細動マクロダイナミクス遷移の制御

• 研究課題/領域番号: 14658277
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医用生体工学・生体材料学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 河原 剛一 北海道大学, 電子科学研究所, 教授 (20125397)
• 研究分担者: 中島 崇行 北海道大学, 電子科学研究所, 助手 (30333644) ; 山内 芳子 北海道大学, 電子科学研究所, 助手 (50230313) ; 内貴 猛 北海道大学, 電子科学研究所, 助教授 (40241385)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2003年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2002年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: 心室細動 / 心室頻拍 / ミトコンドリア / カルシウム / VT / VF遷移

研究概要

致死性の虚血・再灌流不整脈である心室頻拍(VT)や心室細動(VF)は心臓突然死の主因として考えられている。とくにVF時においては、心拍出量がほぼなくなり、体循環および冠循環ともに停止する。VFは、稀には正常心から発生する場合もあるが(突発性VF)、心虚血や心筋症によるVTから移行する場合が多い。これまで、このVT/VF遷移現象の解明を目的として多くの研究がなされてきたが、未だ解明されていない。本研究は、「心機能のマクロ的現象であるVT/VFダイナミクス遷移が細胞内オルガネラであるミトコンドリアによって制御されている」という独創的な仮説の検証を目的としている。昨年度のおける研究により、VT/VFダイナミクス遷移とミトコンドリア・カルシウム取り込み活動の変化との機能的連関を明らかにすることが出来た。本年度は、ラット・ランゲンドルフ灌流心を用いて、ミトコンドリア・カルシウム取り込み活動の変化と心室筋電気活動変化との連関の解明を目指した。その結果以下に述べる成果が得られた。
心室筋のburst pacing刺激停止後にも持続するVF時において、ミトコンドリアのカルシウム取り込み活動をruthenium redあるいはRu360で阻害することにより、VFからVTへの可逆的な遷移が生じた。一方、ミトコンドリアのカルシウム取り込み活動の阻害によっては、心室筋活動電位持続時間(APD)、不応期の短縮、およびAPD restitution curveの勾配が減少した。これらの電気生理学的変化は、筋鞘のL-type Ca^<2+>チャネル活性化薬の同時投与でほぼ拮抗されたことから、VF時におけるミトコンドリアのカルシウム取り込み活動の阻害は、L-type Ca^<2+>チャネルの不活性化を介して、VFからVTへの可逆的な遷移を引き起こすことが推定された。

研究成果

• [文献書誌] T.Saitoh et al.: "Possible involvement of apoptotic death of myocytes in left ventricular remodeling after myocardial infarction."Japanese Journal of Physiology. 53(3). 247-252 (2003)
• [文献書誌] K.Kawahara et al.: "Ruthenium red-induced transition from ventricular fibrillation to tachycardia in isolated rat hearts : possible involvement of changes in mitochondrial calcium uptake."Cardiovascular Pathology. 12(6). 311-320 (2003)
• [文献書誌] T.Nakamura et al.: "Microneurography in anesthetized rats for the measurement of sympathetic nerve activity in the sciatic nerve."Journal of Neuroscience Methods. 131(1-2). 35-39 (2003)
• [文献書誌] K.Kawahara et al.: "Possible involvement of nitric oxide in the modulation of photolytic flash-induced intercellular calcium waves in cultured astrocytes."Neuroscience Research Communications. 32(3). 189-196 (2003)
• [文献書誌] K.Kawahara et al.: "Nitric oxide produced during ischemia is toxic but crucial to preconditioning-induced ischemic tolerance of neurons in culture."Neurochemical Research. In press. (2004)
• [文献書誌] K.Kawahara et al.: "Spectral and correlation analyses of the verapamil-induced conversion of ventricular fibrillation to tachycardia in isolated rat hearts."Journal of Electrocardiology. In press. (2004)
• [文献書誌] Y.Yamauchi et al.: "Changes in the fluctuation of interbeat intervals in spontaneously beating cardiac myocytes : experimental and modeling studies"Biological Cybernetics. 86. 147-154 (2002)
• [文献書誌] K.Kawahara et al.: "Fluctuations of contraction rhythm during simulated ischemia/reperfusion in cultured cardiac myocytes from neonatal rats"Biological Rhythm Research. 33(3). 339-350 (2002)
• [文献書誌] 山内芳子 他: "新生ラット培養心筋細胞の拍動リズムゆらぎの発生機序"日本電気学会誌. 122-C. 1500-1505 (2002)
• [文献書誌] K.Kawahara et al.: "Increased resistance to nitric oxide cytotoxicity associated with differentiation of neuroblastoma-glioma hybrid (NG108-15) cells"Free Radical Research. 36(5). 545-554 (2002)
• [文献書誌] K.Kawahara et al.: "Selective blockade of astrocytic glutamate transporter GLT-1 with dihydrokainate prevents neuronal death during ouabain treatment of astrocyte/neuron co-cultures"GLIA. 40(3). 337-349 (2002)
• [文献書誌] K.Kawahara et al.: "Increased vulnerability to ischemia/reperfusion-induced ventricular tachyarrhythmias by pre-ischemic inhibition of nitric oxide synthase in isolated rat hearts"Cardiovascular Pathology. 12(1). 49-56 (2003)