部位特異的MT1-MMP阻害剤の探索

• 研究課題/領域番号: 14703037
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物有機科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中尾 洋一 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 講師 (60282696)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 28,080千円 (直接経費: 21,600千円、間接経費: 6,480千円); 2004年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2003年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2002年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
• キーワード: MMP / 海洋無脊椎動物 / 阻害剤 / がん / 転移 / 血管新生

研究概要

平成16年度の本研究では、1種の海洋無脊椎動物サンプルから、3種の新規MMP2およびMT1-MMP阻害剤を得た(投稿準備中)。また、昨年度の研究で見出した新規MMP2阻害剤ageladine Aは、既存のMMP阻害剤とは全く異なる新しいタイプの阻害剤であることが期待されているため、X線結晶解析により阻害機構を明らかにするべく、結晶化に最適の組み換えタンパク質の作成を試みている。
また、Alphascreen(TM)を用いた、タンパク質-タンパク質相互作用阻害アッセイ法の構築を引き続き行い、組み換えCD44分子とMT1-MMP分子を用いて1pmol程度で相互作用を検出することに成功した。現在、MT1-MMPの相互作用部位であるPEXドメインのみを用いて、さらに高感度検出が可能なアッセイ系の立ち上げを行っている。
さらに、細胞表面に発現しているCD44およびMT1-MMPを標的にした抗体コートしたAlphaビーズを培養細胞に投与し準ところ、細胞の浸潤突起上に結合したビーズが認められたため、生細胞表面上で実際に形成されている複合体の形成および一分子観察を標的にしたアッセイ系の開発も試みている。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Renieramycin A as an Antileishmanial Substance in a Marine Sponge Neopetrosia sp (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakao, Y., Shiroiwa, T., Murayama, S., Matsunaga, S., Goto, Y., Matsumoto, Y., Fusetani, N.
  • 雑誌名: Marine Drugs 2 ページ: 55-62
• [雑誌論文] Kulokekahilide-2, a Cytotoxic Depsipeptide from a Cephalaspidean Mollusk Philinopsis speciosa (2004)
  • 著者名/発表者名: Nrakao, Y., Yoshida, W.Y., Takada, Y., Kimura, J., Yang, L., Mooberry, S.L., Scheuer, P.J.
  • 雑誌名: J.Nat.Prod 67 ページ: 1332-1340
• [雑誌論文] Penasulfate A, a New α-Glucosidase Inhibitor from a Marine Sponge Penares sp (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakao, Y., Maki, T., Matsunaga, S., Fusetani, N.
  • 雑誌名: J.Nat.Prod 67 ページ: 1346-1350
• [産業財産権] 血管新生阻害剤 (2004)
  • 発明者名: 中尾 洋一, 伏谷 伸宏, 清水 元治, 渋谷 正史, 松永 茂樹, 矢守 隆夫, 上原 至雅, 小野 眞弓
  • 権利者名: 東京大学, 九州大学
  • 産業財産権番号: 2004-302252
  • 出願年月日: 2004-10-15
• [文献書誌] Takada, K., et al.: "Schulzeines A-C, New a-Glucosidase Inhibitors from the Marine Sponge Penares schulzei"J.Am.Chem.Soc.. 126. 187-193 (2004)
• [文献書誌] Fujita, M., et al.: "Ageladine A : an anti-angiogenic matrixmetalloproteinase inhibitor from the marine sponge Agelas nakamurai"J.Am.Chem.Soc.. 125. 15700-15701 (2003)
• [文献書誌] Nakao, Y., et al.: "More Kapakahines from the Marine Sponge Cribrochalina olemda"Org.Lett.. 5. 1387-1390 (2003)
• [文献書誌] Fujita, M., et al.: "Callysponginol sulfate A ; an MT1-MMP inhibitor isolated from the marine sponge Callyspongia truncata"J.Nat.Prod.. 66. 569-571 (2003)
• [文献書誌] Nakao, Y., et al.: "(Z)-Sarcodictyin A, a new highly cytotoxic diterpenoid from the soft coral Bellonella albifolora"J.Nat.Prod. 66. 524-527 (2003)
• [文献書誌] Fujita, M. et al.: "Callysponginol sulfate A ; an MT1-MMP inhibitor isolated from the marine sponge Callyspongia truncata"J.Nat.Prod. (印刷中).
• [文献書誌] Nakao, Y. et al.: "(Z)-Sarcodictyin A, a new highly cytotoxic diterpenoid from the soft coral Bellonella albiflora"J.Nat.Prod. (印刷中).
• [文献書誌] Fujita, M. et al.: "Sodium 1-(12-hydroxy)octadecanyl sulfate, an MMP2 inhibitor, isolated from a tunicate of the family Polyclinidae"J.Nat.Prod. 65. 1936-1938 (2002)
• [文献書誌] Nakao, Y. et al.: "Callysponginic acid, a polyacetylenic acid which inhibits α-glucosidase, from the marine sponge Callyspongia truncata"J.Nat.Prod. 65. 922-924 (2002)
• [文献書誌] Kimura, J. et al.: "Kulokekahilide-1, a cytotoxic depsipeptide from the cephalaspidean mollusk Philinopsis speciosa"J.Org.Chem. 67. 1760-1767 (2002)
• [文献書誌] Takada, K. et al.: "Nobiloside, a new neuraminidase inhibitory triterpenoidal saponin from the marine sponge Erylus nobilis"J.Nat.Prod. 65. 411-413 (2002)