細胞死を制御する天然有機化合物の化学生物学的解析

• 研究課題/領域番号: 14703038
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物有機科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 掛谷 秀昭 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 副主任研究員 (00270596)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 28,600千円 (直接経費: 22,000千円、間接経費: 6,600千円); 2004年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2003年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2002年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
• キーワード: 天然有機化合物 / ケミカルバイオロジー / ケミカルゲノミクス / アポトーシス / デスレセプター / 分子シャペロン / 抗癌剤 / 細胞死 / 血管新生阻害財 / 化学生物学 / サイトトリエニン / 血管新生阻害剤

研究概要

興味深い生理活性を示す天然有機化合物には、重要な細胞内標的タンパク質が存在し、その解明が新しい化学と生物学の局面を開くことが多い。そこで、昨年度に引き続き、1、アポトーシス誘導剤サイトトリエニンAに関する化学生物学的研究、2、デスレセプター依存性細胞死抑制剤ECH, RKTS-33&34に関する化学生物学的研究、3、アポトーシス誘導剤ETBに関する化学生物学的研究を行った。
1、腫瘍血管新生においては、血管内皮増殖因子(VEGF)をはじめとして様々な血管新生促進因子が低酸素状態に応答して分泌される。ヒト乳癌細胞株MCF-7を用いた系で、サイトトリエニンAが、低酸素状態によって誘導されるVEGFの分泌を有意に抑制するとともに、転写因子HIF-1αの発現をタンパク質レベルで抑制することを明らかにした。
2、デスレセプター依存性細胞死抑制剤ECH, RKTS-33&34が免疫担当細胞の1つである細胞障害性T細胞(CTL)の殺細胞機構を検討するための有用な生化学試薬となりうることを明らかにした。
3、糸状菌が生産するエポラクタエン(Epo)をリード化合物として詳細な構造活性相関研究を行った結果、より有効な化合物ETB (epolactaene tertiary butylester)を開発することに成功した。さらに、ETB/Epoの細胞内分子標的をプロテオミクス的手法により探索した結果、Epo/ETBの結合タンパク質の1つとして分子シャペロンHsp60を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Epolactaene binds human Hsp60 Cys442 resulting in the inhibition of the chaperone activity (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagumo, Y. et al.
  • 雑誌名: Biochemical J. (In press)
• [雑誌論文] Structure-activity relationships of epolactaene derivatives : Structural requirements for inhibition of Hsp60 chaperone activity (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagumo, Y. et al.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 ページ: 4425-4429
• [雑誌論文] RK-805, an endothelial-cell-growth inhibitor produced by Neosartorlrya sp., and a docking model with methionine aminopeptidase-2 (2004)
  • 著者名/発表者名: Asami, Y. et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 60 ページ: 7085-7091
• [雑誌論文] Epoxycyclohexenone, a specific inhibitor of Fas ligand-dependent apoptosis in CTL-mediated cytotoxicity (2004)
  • 著者名/発表者名: Mitsui, T. et al.
  • 雑誌名: J.Immunology 172 ページ: 3428-3436
• [雑誌論文] Different reaction modes for the oxidative dimerization of epoxyquinols and epoxyquinones -Importance of the intermolecular hydrogen-bonding (2004)
  • 著者名/発表者名: Shoji, M. et al.
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 69 ページ: 1548-1556
• [雑誌論文] デスレセプター依存性アポトーシス抑制化合物ECHの作用機序および標的分子 (2004)
  • 著者名/発表者名: 三宅靖延 ら
  • 雑誌名: 日本臨床 62 ページ: 1283-1289
• [文献書誌] Kakeya, H. et al.: "Novel non-peptide inhibitors targeting death receptor-mediated apoptosis."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 3743-3746 (2003)
• [文献書誌] Miyake, Y. et al.: "Epoxycyclohexenone inhibits Fas-mediated apoptosis by blocking activation of pro-caspase-8 in the death-inducing signaling complex."J.Biol.Chem.. 278. 11213-11220 (2003)
• [文献書誌] Shoji, M. et al.: "Reaction modes of oxidative dimerization of epoxycyclohexenols"Tetrahedron Lett.. 44. 7205-7207 (2003)
• [文献書誌] Hayashi, Y. et al.: "Asymmetric total synthesis of pseurotin A"Org.Lett.. 5. 2287-2290 (2003)
• [文献書誌] Su, S.et al.: "Synthesis and cell cycle inhibition of the peptide enarnide natural products terpeptin and the aspergillamides"Tetrahedron. 59. 8931-8946 (2003)
• [文献書誌] H.Kakeya et al.: "Epoxyquinol A, a highly functionalized pentaketide dimer with antiangiogenic activity isolated from fungal metabolites"J. Am. Chem. Soc.. 124. 3496-3497 (2002)
• [文献書誌] M.Shoji et al.: "Total synthesis of (+)-epoxyquinols A and B"Angew. Chem. Int. Ed.. 41. 3192-3194 (2002)
• [文献書誌] H.Kakeya et al.: "Epoxyquinol B, a fungal metabolite with a potent antiangiogenic activity"J. Antibiot.. 55. 829-831 (2002)
• [文献書誌] H.Kakeya et al.: "Biotransformation of the mycotoxin zearalenone to a non-estrogenic compound by a fungal strain clonostachys sp. Biosci. Bitechnol. Biochem."Biosci. Bitechnol. Biochem. 66. 2723-2726 (2002)
• [文献書誌] M.Shoji et al.: "A practical total synthesis of both enantiomers of epoxyquinols A and B"Tetrahedron Lett.. 43. 9155-9158 (2002)
• [文献書誌] Y.Asami et al.: "Azaspirene : A novel angiogenesis inhibitor containing 1-oxa-7-azaspirol [4.4] non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus Neosartorya sp"Org. Lett.. 4. 2845-2848 (2002)
• [文献書誌] Y.Hayashi et al.: "Asymmetric total synthesis of (-)-azaspirene, a novel angiogenesis inhibitor"J. Am. Chem. Soc.. 124. 12078-12079 (2002)
• [文献書誌] N.Takahashi-Ando et al.: "A lactonohydrolase responsible for the detoxification of zearalenone. Enzyme purification and gene cloning"Biochemical J.. 365. 1-6 (2002)
• [文献書誌] H.-R.Ko et al.: "PC-766B' and PC-766B, 16-membered macrolide angiogenesis inhibitors produced by Nocardia sp. RK97-56"J. Micobiol. Biotechnol.. 12(in press). (2003)
• [文献書誌] 掛谷 秀昭: "細胞の生死を制御する天然有機化合物を利用した化学生物学的研究"日本農芸化学会誌. 76. 708-713 (2002)
• [文献書誌] 掛谷 秀昭 他: "がん征圧と化学-最新抗がん剤事情"化学と工業. 55. 555-559 (2002)
• [文献書誌] 掛谷 秀昭: "低分子マイクロアレイ-有機化学を基盤としたポストゲノム科学への挑戦-"化学. 57. 54-55 (2002)