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母乳性黄疽の原因の解明と安全な管理法を確立するための研究

研究課題

研究課題/領域番号 14704032
研究種目

若手研究(A)

配分区分補助金
研究分野 小児科学
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

丸尾 良浩  滋賀医科大学, 医学部, 助手 (80314160)

研究期間 (年度) 2002 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円)
2004年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2003年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2002年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワード母乳性黄疸 / ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素 / 体質性黄疸 / UGT1A1 / UGT1A3 / UGT1A4 / Gilbert症候群 / Crigler-Najjar症候群 / ビリルビン / 遺伝子多型 / ビリルビンUDP-グルコロン酸転移酵素
研究概要

母乳性黄疸の原因となる乳児側の原因についてビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素遺伝子(UGT1A1)の解析と黄疸の強度と検討を終了した。UGT1A1の変異は、体質性黄疽であるCrigler-Najjar症候群I型、II型およびGilbert症候群を引き起こす。合計90名の母乳栄養に起因した遷延性黄疸(母乳性黄疸)のUGT1A1の解析結果より、日本人における母乳性黄疸の最も主要な原因がG71R変異であることが判明した。また、新たにUGT1A1の上流のphenobarbital responsive enhancer module (PBREM)に存在するT-3279G多型もこれら母乳性黄疸児に認められ、この多型ももう一つの母乳性黄疸の原因変異であることを発見した。これにより、母乳性黄疸のUGT1A1の変異による原因を明らかにできた。また、強い母乳性黄疽を示す乳児はG71Rのホモ接合体であることがわかった。G71R変異は思春期以降に発症するGilbert症候群の原因であり、これら乳児はGilbert症候群の乳児期の表現型であることが判明した。今回の研究成果を基に、著しい高ビリルビン血症を示す場合、UGT1A1を調べることにより、核黄疸を引き起こすCrigle-Najjar症候群と鑑別でき、安全に母乳性黄疸が管理できることを示すことができた。
また、UGT1A1の遺伝子多型解析をすすめていたところ、Gilbert症候群の主要な発症原因がUGT1A1のT-3279GとA(TA)7TAAの2つの多型がリンクすることが必要であることを発見した(Maruo Y, et al. Human Genetics 2004)。さらに母乳性黄疽との鑑別で、重度の新生児の遷延性黄疸の原因診断のためUGT1A1を調べたところ、Crigler-Najjar症候群I型の新規変異を発見した(Maruo Y, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;Maru Y, et al. Clin Genet 2003)。
UGT1A1はビリルビンだけでなく薬剤代謝・解毒の第2相を司る重要な酵素である。また、UGT1A1の多型解析に引き続きUGT1A1に隣接するUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT1A3とUGT1A4)の遺伝子多型を調べたところ日本人には固有の遺伝子多型が存在し、それが様々な薬剤の代謝・解毒活性に影響することを発見した(Iwai M, et al. J Hum Genet 2004;Mori A, et al. Drug Metab Dispos in press)。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (12件) 産業財産権 (3件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] Polymorphism of UDP-glucuronosyltransferase and drug metabolism2005

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Maruo, Masaru Iawai, Asami Mori, et al.
    • 雑誌名

      Current Drug Metabolism 6

      ページ: 91-99

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Two linked polymorphic mutations (A(TA)7TAA and T-3279G) of UGT1A1 asa a principle cause of Gilbert syndrome2004

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Maruo, Carlos D'Addario, Asami Mori, et al.
    • 雑誌名

      Human Mutation 115

      ページ: 525-526

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel mechanism for the inhibition of hyaluronan biosynthesis by 4-methylumbelliferone2004

    • 著者名/発表者名
      Ikuko Kakizaki, Kaoru Kojima, Yoshihiro Maruo, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 279

      ページ: 33281-33289

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Genetic polymorphism of bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene in Japanese patients with Crigler-Najjar syndrome or Gilbert syndrome as well as in healthy Japanese patinets2004

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Takeuchi, Yoshinao Kobayashi, Yoshihiro Maruo, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Gastroenterology and Hepatology 19

      ページ: 1023-1028

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Six novel UDP-glucurinisyltransferase (UGT1A3) polymorphisms with varying activity2004

    • 著者名/発表者名
      Masaru Iwai, Yoshihiro Maruo, Masaki Ito, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Human Mutation 49

      ページ: 123-128

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Gilbert症候群と血液疾患2004

    • 著者名/発表者名
      丸尾良浩, 太田茂
    • 雑誌名

      日本小児血液学会誌 18

      ページ: 601-608

    • NAID

      10014291451

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] わが国におけるGilbert症候群とCrigler-Najjar症候群の臨床診断と遺伝子型2004

    • 著者名/発表者名
      丸尾良浩
    • 雑誌名

      小児科 45

      ページ: 2339-2345

    • NAID

      40019867237

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 母乳性黄疸の中でGilbert症候群を疑う例はどのような特徴があるか?2004

    • 著者名/発表者名
      丸尾良浩
    • 雑誌名

      小児内科 36

      ページ: 1244-1246

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel missense mutation of bilirubin UDP-glucurinisyltransferase gene in a Turkish patient with Crigler-Najjar syndrome type I2003

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Maruo, Erkin Serdaroglu, Masaki Ito, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 37

      ページ: 627-630

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Co-occurrence of three different mutations in the bilirubin UDP-glucurinisyltransferase gene in a Chinese family with Crigler-Najjar syndrome type I and Gilbert's syndrome2003

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Maruo, KKH Poon, Masaki Ito, et al.
    • 雑誌名

      Clinical Genetics 64

      ページ: 1-5

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Liver resection in patients with Gilbert's syndrome2003

    • 著者名/発表者名
      Junichi Arita, Sugawara Yasuhiko, Yoshihiko Maruo, et al.
    • 雑誌名

      Surgery 134

      ページ: 835-837

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] UDP-glucuronosyltransferase1A4 polymorphisms in a Japanese population and kinetics of clozanine glucuronidation

    • 著者名/発表者名
      Asami Mori, Yoshihiro Maruo, Masaru Iwai, et al.
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Disposition (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [産業財産権] UGT1核酸配列の変異検査法2004

    • 発明者名
      丸尾 良浩, 佐藤 浩
    • 権利者名
      丸尾 良浩, 佐藤 浩, 高山 正法
    • 産業財産権番号
      2004-217376
    • 出願年月日
      2004-07-26
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [産業財産権] UGT1A3核酸配列の変異検査法2004

    • 発明者名
      丸尾 良浩, 岩井 勝
    • 権利者名
      丸尾 良浩, 岩井 勝, 高山 正法
    • 産業財産権番号
      2004-189133
    • 出願年月日
      2004-06-28
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [産業財産権] UGT1A4核酸配列の変異検査法2004

    • 発明者名
      丸尾 良浩, 森 麻美
    • 権利者名
      丸尾 良浩, 森 麻美, 高山 正法
    • 産業財産権番号
      2004-295291
    • 出願年月日
      2004-10-07
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihiro Maruo: "A novel missense mutation of the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase gene found in a Turkish patient with Crigler-Najjar syndrome typeI"J Pediatr Gasterol Nutr. 37. 627-630 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshihiro Maruo: "Co-occurrence of three different mutations in the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase gene in a Chinese family with Crigler-Najjar syndrome type I and Gilbert's syndrome"Clinical Genetics. 64. 420-423 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Arita J, Maruo Y, et al.: "Liver resection in patients with Gilbert's syndrome"Surgery. 134. 835-837 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Maruo Y: "Polymorphism of UDP-glucuronosyltransferase and drug metabolism"Curr Drug Metab. (In press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Iwai M, Maruo Y, et al.: "Novel polymorphism of UDP-glucuronosyltransferase(UGT1A3>"J Hum Genet. (In press). (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 丸尾良浩: "母乳性黄疸はなぜ生じるのか"母子保健情報. (発表予定). (2003)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書

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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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