胎盤形成制御機構に関与する胎児胎盤由来物質の探策とその生理作用の解析

• 研究課題/領域番号: 14704042
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 由良 茂夫 京都大学, 医学研究科, 助手 (60335289)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 28,600千円 (直接経費: 22,000千円、間接経費: 6,600千円); 2004年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2003年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2002年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)
• キーワード: 妊娠 / 胎盤 / 胎児 / 発育遅延 / レプチン / 肥満 / 生活習慣病 / 胎盟 / レジスチン / アディポネクチン / インスリン

研究概要

胎盤機能不全あるいは子宮内低栄養による子宮内胎児発育遅延(IUGR)の胎児予後を改善する目的で、昨年度までに胎盤形成過程を検討するための移植実験系(項目1)や胎児発育遅延のマウスモデル(項目2)を作成してきた。その成果を踏まえ、本年度はさらに下記の検討を行った。
1.胎盤の形成過程の解明と機能再生をめざした骨髄由来細胞の移植実験系の解析
a.遺伝子操作により全身の細胞を蛍光色素(GFP)標識されたマウス(GFP-Tgマウス)の雌にnon-Tgマウスを交配し、妊娠18.5日目にnon-Tg胎仔の胎盤を採取した。この胎盤の連続切片のほぼ100%に母獣血液細胞より大型のGFP陽性細胞を検出しその内約2%はCD34陽性であった。
b.GFP Tgマウスの大腿骨および頚骨から骨髄由来細胞を調整し、これをnon-Tgマウス(妊娠4.5および6.5日)の尾静脈より注入した。妊娠18.5日に胎盤内への生着の有無を検討したところ、胎盤(n=3)の連続切片の11-18%において1-5個のGFP陽性細胞を検出した。
以上より、母獣骨髄由来細胞が胎盤内に生着し、胎盤形成に何らかの関与をし得る可能性が示された。
2.妊娠マウスの摂食制限による胎仔発育遅延モデルの解析
IUGR胎児では出生後良好な発育をし、いわゆるキャッチアップした児においても成人期に肥満、高血圧、心血管障害、糖尿病など、各種の生活習慣病が高率に発症することが報告されつつある。本研究では子宮内発育遅延モデル動物において、成長後の肥満発症に及ぼす因子を検索した。
a.マウス妊娠母獣の摂食制限により胎仔発育の遅延を認めること(IUGR群)、出生仔の新生仔期に一過性の高レプチン血症を呈することが明らかとなった。
b.上記の出生仔マウスに生後8週齢以降に高脂肪食を付加すると、対照群でも肥満を生じたが、IUGR群ではさらに高度の肥満を呈した。対照群のマウスでは高脂肪食を負荷したときに酸素消費量が増加し、体温の上昇(いわゆるdiet-induced thermogenesis ; DIT)が見られたが(n=8)、IUGR群ではDITが見られなかった。
c.妊娠中に母獣の摂食制限を行わなかった仔に対して新生仔早期にレプチンを投与すると(新生仔期レプチン群)、生後8週齢以降の高脂肪食付加により新生仔期レプチン群では高度の肥満を認めた。
以上から、IUGR児の出生後の一過性高レプチン血症が、成長後の肥満に関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] An Experimental Transplantation of Adult Bone Marrow Cells and Fetal Liver Cells from Green-Fluorescent Protein Transgenic Mice into Non-GFP Placenta-The Placenta as A Recipient Organ in Transplantation Studies. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Kakui 他6名
  • 雑誌名: Placenta (In press)
• [雑誌論文] Cyclie Mechanical Stretch Augments Both Interleukin-8 and Monocyte Chemotactic protein-3 Production in the Cultured Human Uterine Cervical Fibroblast Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maki Takemura 他7名
  • 雑誌名: Molecular Human Reproduction 10 ページ: 573-573
• [雑誌論文] 17β-estradiol up-regulates prostacyclin production in cultured human uterine myometrial cells via augmentation of both cyclooxygenase-1 and prostacyclin synthase expression (2004)
  • 著者名/発表者名: Daizo Korita 他7名
  • 雑誌名: Journal of the Society for Gynecologic Investigation 11 ページ: 457-457
• [文献書誌] Mercy A.Nuamah, 他7名: "Free-to-total Leptin Ratio in Maternal Plasma Is Constant throughout Human Pregnancy."Endocrine Journal. 50. 421-428 (2003)
• [文献書誌] Kazuyo Kakui, 他7名: "Expression of Nitric Oxide Synthase Isoforms in the Human Placenta Is Not Altered by Labor."Endocrine Journal. 50. 535-544 (2003)
• [文献書誌] Norimasa Sagawa, 他9名: "Possible Role of Placental Leptin in Pregnancy-A Review."Endocrine. 19. 56-71 (2003)
• [文献書誌] Daizo Korita, 他8名: "Cyclic Mechanical Stretch and lnterleukin-1 α Synergistically Up-Regulate Prostacyclin Secretion in Cultured Human Uterine Myometrial Cells"Gynecological Endocrinology. (In press). (2004)
• [文献書誌] Kazuyo Kakui, 他8名: "Augmented eNOS Protein Expression in Human Pregnant Myometrium : Possdible Involvement of eNOS Promoter Activation by Estrogen via both ERα and ERβ"Molecular Human Reproduction. 10. 115-122 (2004)
• [文献書誌] Mercy A.Nuamah, 他10名: "Significant Increase in Maternal Plasma Leptin Concentration in Induced Delivery : A Possible Contribution, of Pro-inflammatory Cytokines to Placental Leptin Secretion"Endocrine Journal. (In press). (2004)
• [文献書誌] S Yura, H Itoh, 他6名: "Resistin Is Expressed in the Human Placenta"J Clin Endocrinol Metab. (in press). (2003)
• [文献書誌] N Sagawa, H Itoh, 他10名: "Role of leptin in pregnancy-a review"Placenta. 23. S80-S86 (2002)