精神分裂病感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の包括的研究

• 研究課題/領域番号: 14704056
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柴田 弘紀 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80315093)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 29,380千円 (直接経費: 22,600千円、間接経費: 6,780千円); 2004年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2003年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2002年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円)
• キーワード: 多因子疾患 / 統合失調症 / 関連解析 / グルタミン酸受容体 / SNP / 連鎖不平平衡 / ハプロタイプ解析 / ノックアウトマウス / 多因子病 / 連鎖不平衡

研究概要

1)前年度に引き続き5個のグルタミン酸受容体(GluR)遺伝子GRIN2D、GRIN3A、GRIN3B、GRIK3、GRIK4の5遺伝子座の解析を完了した。各遺伝子から複数個のSNPを選択し(合計70SNPs)、個別に、またはハプロタイプを構築して統合失調症との関連を検討したところ、GRIN2Dにおいて疾患と有意な関連を示す多型を同定し、論文として発表した(Makino et al.(印刷中))。またGRIK3、GRIK4、GRIK5の結果もあわせて現在論文投稿中である。本研究計画全体としては17個のGluR遺伝子の解析が完了し、以前に解析が完了していた2個とあわせて予定通りGluR遺伝子族のほぼ全てのメンバーを網羅することができた。さらに本年度はSLC1A1、SLC1A2、SLC1A3、SLC1A6の4個のグルタミン酸トランスポーター遺伝子についても同様の関連解析を行った。その結果SLC1A2とSLC1A6について疾患と有意な関連を示す多型を同定し、SLC1A2の結果を論文として発表した(Deng et al.2004)。
2)疾患との有意な関連が確認されたGRM3とGRIA4については、統合失調症マウスモデルの確立をめざしてノックアウトマウスの作製を進めた。GRM3のノックアウトは、キメラマウスまでは作製が完了したが、次代が生まれてこないことからヘテロ接合でも致死であることが強く示唆された。現在はこの致死機構の解明を進めるとともに、ダブルノックアウトの培養細胞を作成しGRM3の機能解析を行っている。GRIA4についてはノックアウトマウスの作出に成功した。ヘテロ、ホモ接合体ともに外見的な異状はなく、妊性も正常であったため系統として確立できた。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of single-nucleotide polymorphisms in the human N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2D gene, GRIN2D, and association study with schizophrenia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Makino C, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N. Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Psychiatric Genetics (印刷中)
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the excitatory amino acid transporter 2 gene (SLC1A2) with schizophrenia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Deng X, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Iwata N, Ozaki N, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: BMC Psychiatry. 4(1) ページ: 21-21
• [雑誌論文] Positive associations of polymorphisms in the metabotropic glutamate receptor type 8 gene (GRM8) with schizophrenia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takaki H, Kikuta R, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics 128B ページ: 6-14
• [雑誌論文] Glutamate receptor genes as candidates for schizophrenia susceptibility (Review). (2003)
  • 著者名/発表者名: Fukumaki Y, Shibata H.
  • 雑誌名: Drug Development Research 60 ページ: 137-151
• [雑誌論文] Association and linkage disequilibrium between synapsin 2 and complexin2 gene and Korean schizophrenia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Lee HJ, Kim JW, Kim MK, Kim SJ, Jin SY, Hong MS, Park HJ, Shin DH, Chung J, Shibata H, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 73 ページ: 1850-1850
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in two metabotropic glutamate receptor genes, GRM3 and GRM8 with schizophrenia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Fujii Y, Takaji M, Takaki H, Kikuta R, Makino C, Tani A, Hirata N, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 73 ページ: 2144-2144
• [雑誌論文] Association studies of schizophrenia with the metabotropic glutamate receptor genes, GRM1,GRM5 regions (2003)
  • 著者名/発表者名: Kikuta R, Ayako T, Takaki, H, Takaji M, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics 122B ページ: 336-336
• [雑誌論文] Initial genome-wide scan for linkage with schizophrenia in the Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group (JSSLG) families. (2003)
  • 著者名/発表者名: The Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics 120B ページ: 22-28
• [雑誌論文] Positive associations of polymorphisms in the metabotropic glutamate receptor type 3 gene (GRAB) with schizophrenia. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Tani A, Hirata N, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Psychiatric Genetics 13(2) ページ: 71-76
• [雑誌論文] Positive association of the AMPA receptor subunit GluR4 gene (GRIA4) haplotype with schizophrenia : linkage disequilibrium mapping using SNPs evenly distributed across the gene region. (2003)
  • 著者名/発表者名: Makino C, Fujii Y, Kikuta R, Hirata N, Tani A, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Shibata H, Fukumaki Y
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics 116B(1) ページ: 17-22
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the GluR6 kainate receptor gene (GRIK2) with schizophrenia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Psychiatry Research 113(1-2) ページ: 59-67
• [雑誌論文] Polymorphism analysis of upstream regions of the human N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 gene (GRIN1): implications for schizophrenia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tani A, Kikuta R, Itoh K, Joo A, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 58(1) ページ: 83-86
• [雑誌論文] Association studies of the metabotropic glutamate receptor genes, GRM3 and GRM4, with schizophrenia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Tani A, Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Hirata N, Shibata A, Ninomiya T, Tashiro N, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics 114(7) ページ: 875-875
• [産業財産権] 統合失調症関連代謝型グルタミン酸受容体遺伝子内一塩基多型およびその同定方法 (2002)
  • 発明者名: 服巻 保幸, 柴田 弘紀, 築原 智之
  • 権利者名: 服巻 保幸, 柴田 弘紀, 築原 智之
  • 産業財産権番号: 2002-337434
  • 出願年月日: 2002-11-21
• [産業財産権] 疾患感受性遺伝子座の同定法および精神分裂病疾患感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子 (2002)
  • 発明者名: 服巻 保幸, 柴田 弘紀, 田代 信維, 二宮 英彰, 藤井 洋, 牧野 千絵子
  • 権利者名: 服巻 保幸, 柴田 弘紀, 田代 信維, 二宮 英彰, 藤井 洋, 牧野 千絵子
  • 産業財産権番号: 2002-000964
  • 出願年月日: 2002-01-08
• [文献書誌] Takaki H, Kikuta R, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Positive associations of polymorphisms in the metabotropic glutamate receptor type 8 gene (GRM8) with schizophrenia."Neuropsychiatric Genetics. 印刷中.
• [文献書誌] Fukumaki Y, Shibata H.: "Glutamate receptor genes as candidates for schizophrenia susceptibility."Drug Development Research. 60. 137-151 (2003)
• [文献書誌] Lee HJ, Kim JW, Kim MK, Kim SJ, Jin SY, Hong MS, Park HJ, Shin DH, Chung J, Shibata H, Fukumaki Y.: "Association and linkage disequilibrium between synapsin 2 and complexin2 gene and Korean schizophrenia."American Journal of Human Genetics. 73. 1850 (2003)
• [文献書誌] Shibata H, Fujii Y, Takaji M, Takaki H, Kikuta R, Makino C, Tani A, Hirata N, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Association study of polymorphisms in two metabotropic glutamate receptor genes, GRM3 and GRM8 with schizophrenia."American Journal of Human Genetics. 73. 2144 (2003)
• [文献書誌] Kikuta R, Ayako T, Takaki, H, Takaji M, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Association studies of schizophrenia with the metabotropic glutamate receptor genes, GRM1, GRM5 regions."American Journal of Medical Genetics. 122. 336 (2003)
• [文献書誌] The Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group.: "Initial genome-wide scan for linkage with schizophrenia in the Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group (JSSLG) families."American Journal of Medical Genetics. 120. 22-28 (2003)
• [文献書誌] Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Tani A, Hirata N, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Positive associations of polymorphisms in the metabotropic glutamate receptor type 3 gene (GRM3) with schizophrenia."Psychiatric Genetics. 13. 71-76 (2003)
• [文献書誌] Makino C, Fujii Y, Kikuta R, Hirata N, Tani A, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Shibata H, Fukumaki Y.: "Positive association of the AMPA receptor subunit GluR4 gene (GRIA4) haplotype with schizophrenia : linkage disequilibrium mapping using SNPs evenly distributed across the region."American Journal of Medical Genetics. 116. 17-22 (2002)
• [文献書誌] Shibata H, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Association study of polymorphisms in the GluR6 kainate receptor gene (GRIK2) with schizophrenia."Psychiatry Research. 113. 59-67 (2002)
• [文献書誌] Tani A, Kikuta R, Itoh K, Joo A, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Polymorphism analysis of upstream regions of the human N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 gene (GRIN1) : implications for schizophrenia."Schizophrenia Research. 58. 83-86 (2002)
• [文献書誌] Tani A, Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Hirata N, Shibata A, Ninomiya T, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Association studies of the metabotropic glutamate receptor genes, GRM3 and GRM4, with schizophrenia"American Journal of Medical Genetics. 114. 335 (2002)
• [文献書誌] Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Tani A, Hirata N, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y: "Positive associations of polymorphisms in the metabotropic glutamate receptor type 3 gene (GRM3) with schizophrenia"Psychiatric Genetics. (印刷中).
• [文献書誌] The Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group: "Initial genome-wide scan for linkage with schizophrenia in the Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group (JSSLG) families"American Journal of Medical Genetics. (印刷中).
• [文献書誌] Makino C, Fujii Y, Kikuta R, Hirata N, Tani A, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Shibata H, Fukumaki Y: "Positive association of the AMPA receptor subunit GluR4 gene (GRIA4) haplotype with schizophrenia : linkage disequilibrium mapping using SNPs evenly distributed across the gene region"American Journal of Medical Genetics. 116. 17-22 (2002)
• [文献書誌] Shibata H, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y: "Association study of polymorphisms in the GluR6 kainate receptor gene (GRIK2) with schizophrenia"Psychiatry Research. 113. 59-67 (2002)
• [文献書誌] Tani A, Kikuta R, Itoh K, Joo A, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y: "Polymorphism analysis of upstream regions of the human N-methyl-D-asparate receptor subunit NR1 gene (GRIN1) : implications for schizophernia"Schizophrenia Research. 58. 83-86 (2002)
• [文献書誌] Tani A, Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Hirata N, Shibata A, Ninomiya T, Tashiro N, Fukumaki Y: "Association studies of the metabotropic glutamate receptor genes, GRM3 and GRM4, with schizophrenia"American Journal of Medical Genetics. 114. 335 (2002)