生理活性を有する微生物由来環状ペプトイドの簡便合成

• 研究課題/領域番号: 14750672
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 合成化学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 山田 圭一 群馬大学, 工学部, 助手 (70323334)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2003年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2002年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 生理活性ペプチド / 環状ペプチド / N-メチルアミノ酸 / シクロスポリン類 / 液相合成 / オーレオバシジン類 / コンホメーション解析

研究概要

CH_3I-Ag_2Oによるペプチド化合物のN-メチル化反応を利用した生理活性環状ペプトイドの簡便合成法の開発を目的とし、以下の研究を行った。
1)本年度は、免疫抑制活性を示す環状ペプトイド、シクロスポリンO(CsO,cyclo(D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeLeu-Nva-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-))の最適合成条件の策定を行い、それをもとにシクロスポリンアナローグの合成研究を行った。前年度に確立したN-メチルアミノ酸(MeAA)残基が連続する難合成ペプチド(MeLeu-MeLeu-MeVal-MeLeu)の簡便合成法をBoc-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeThr(Bzl)-OMeの合成に適用し、[MeThr^1]CsA(cyclo(D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeThr-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-))の全合成を達成した。また、他の分子との複合体形成を目的として2位のNva残基をOrnに置換した[Orn^2]CsO(cyclo(D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeLeu-Orn-sar-MeLen-Val-MeLeu-Ala-)も合成した。
2)シクロスポリン類の最適合成条件を参考に、抗カビペプチドであるオーレオバシジン類の液相全合成を行った。まず、保護D-Ser誘導体を出発物質として重要な構成成分であるβ-hydroxy-L-Meval(Meval(OH))の新規合成法を確立した。次にMeAA含有ペプチドを合成する際に触媒量のHOAtを添加することで縮合効率が向上することを見出し、これを元にオーレオバシジンG(cyclo(allo-Ile-MeVal-Leu-MeVal-D-Hmb-Val-Phe-MePhe-Pro-)の液相全合成を達成した。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis, crystal structure and molecular conformation of N^α-Boc-L-leucyl-(Z)-(β-(3-pyridyl)-α,β-dehydroalanyl-L-leucine methyl ester (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Yamada, S.-s.Shinoda, H.Oku, R.Katakai
  • 雑誌名: The Journal of Peptide Research 65巻2号 ページ: 167-174
• [雑誌論文] Single-step multiple N-methylation of hindered peptide - Solution-phase total synthesis of cyclosporine O (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Yamada, T.Endo, H.Oku, R.Katakai
  • 雑誌名: Peptide Science 2004 (Proceedings of the 1st Asia-Pacific International Peptide Symposium-41st Japanese Peptide Symposium) (印刷中)
• [雑誌論文] Synthetic study of cyclic peptolide aureobasidin A (2005)
  • 著者名/発表者名: R.Naito, K.Yamada, H.Oku, R.Katakai
  • 雑誌名: Peptide Science 2004 (Proceedings of the 1st Asia-Pacific International Peptide Symposium-41st Japanese Peptide Symposium) (印刷中)
  • NAID: 10014460783
• [雑誌論文] Facile Synthesis of N^α-protected-L-α,γ-diaminobutyric acids mediated by polymer-supported hypervalent iodine reagent in water (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Yamada, H.Urakawa, H.Oku, R.Katakai
  • 雑誌名: The Journal of Peptide Research 64巻2号 ページ: 43-50
• [雑誌論文] A synthetic intermediate of enantiopure N-protected β-hydroxyvaline, (2R)-2-[N-(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutane-1,3-diol (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Oku, R.Naito, K.Yamada, R.Katakai
  • 雑誌名: Acta Crystallographica, Section E 60巻12号
• [雑誌論文] A synthetic intermediate of a cyclic depsipeptide, aureobasidin A : tert-butoxy-carbonyl-L-allo-isoleucyl-N-methyl-L-valine (Boc-L-allo-Ile-L-MeVal-OH) (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Oku, R.Naito, K.Yamada, R.Katakai
  • 雑誌名: Acta Crystallographica, Section E 60巻12号
• [雑誌論文] Synthesis and conformation of polymyxin B partial peptides (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Urakawa, K.Yamada, H.Oku, R.Katakai
  • 雑誌名: Peptide Science 2003 (proceedings of the 40th Japanese Peptide Symposium) ページ: 363-366
  • NAID: 10012654399
• [雑誌論文] Synthesis and conformation of linear and cyclic peptides containing (Z)-(β-3-pyridyl)-α,β-dehydroalanine residues (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Yamada, H.Oku, S.Shinoda, R.Katakai
  • 雑誌名: Peptide Science 2003 (proceedings of the 40th Japanese Peptide Symposium) ページ: 393-396
  • NAID: 10012654471
• [文献書誌] Yamada, K. et al.: "Stereochemistry of Protected Ornithine Side Chains of Gramicidin S Derivatives : X-ray Crystal Structure of the Bis-Boc-tetra-N-methyl Derivatives of Gramicidin S"J. Am. Chem. Soc.. 124巻. 12684-12688 (2002)
• [文献書誌] Endo, T., Oku, H., Yamada, K., Katakai, R.: "Solution-phase Synthesis and Structural Analysis of N-Desmethylated Cyclosporin O Analogs"Peptide Science 2002 (Proceedings of the 39^<th> Japanese Peptide Symposium). 383-386 (2003)