汎発性強皮症皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン遺伝子転写制御・情報伝達の研究

• 研究課題/領域番号: 14770389
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尹 浩信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20282634)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2003年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2002年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: コラーゲン / TGF-β / Smad / P38 MAPK / 細胞外マトリックス / コラーゲン遺伝子 / Smad3 / Smad7 / Smurf / Sp1

研究概要

正常線維芽細胞ではSmad3を強発現した場合、無刺激下およびTGF-β刺激下のコラーゲン遺伝子転写活性は有意に亢進したがSmad2、あるいはSmad4を強発現にて特に変化は認められず、強皮症線維芽細胞ではこれらSmad蛋白の強発現にて無刺激下およびTGF-β刺激下のコラーゲン遺伝子転写活性は特に変化は認められなかった。Sp1の強発現は、正常維芽細胞ではTGF-β刺激に対する反応性を亢進させたが、強皮症線維芽細胞では変化しなかった。Smad3とSp1の強発現は、正常皮膚線維芽細胞では無刺激下およびTGF-β刺激下のコラーゲン遺伝子転写活性は著明にに亢進したが、強皮症皮膚線維芽細胞では軽度亢進し、これらの結果は強皮症皮膚線維芽細胞ではautocrine TGF-β signalingにて既に活性化しているためと考えられた。またこの考えに合致して、強皮症皮膚線維芽細胞ではSmad3のセリンリン酸化が亢進し、Smad3とp300およびSp1の結合が亢進していた。強皮症線維芽細胞ではSmad7発現が亢進しTGF-β受容体と恒常的に結合していることが示された。Smad7の発現は正常線維芽細胞ではコラーゲン遺伝子転写活性を抑制したが、強皮症線維芽細胞では変化がなく、Smad7によるnegatvie feed back機構に異常があると考えられた。強皮症線維芽細胞では恒常的にp38 MAPKが活性化し、P38 MAPキナーゼ特異的阻害剤(SB202190、SB203580)あるいはdominant negatvie p38 MAP kinase強発現にて強皮症繊維芽細胞における細胞外マトリックス産生亢進が抑制され、強皮症線維芽細胞における細胞外マトリックス過剰産生においてp38 MAPKが関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired Smad7-Smart-mediated negative regulation of TGF-β signaling in scleroderma fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asano Y, Ihn H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 113 ページ: 253-264
• [雑誌論文] Tenascin-C upregulation by transforming growth factor -β in human dermal fibroblasts involves Smad3, Sp1 and ETS-1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jinnin M, Ihn H, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 1656-1667
• [雑誌論文] Increased expression levels of integrin dv/25 on scceroderma fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asano Y, Ihn H, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 164 ページ: 1275-1292
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase is involved in α2(2) collagen gene expression in normal and scleroderma fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asano Y, Ihn H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 172 ページ: 7123-7135
• [雑誌論文] Interleukin-13 stimulates the transcription of the human α2(2) collagen gene in human dermal fibroblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jinnin M, Ihn H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 41783-41791
• [雑誌論文] Pathogenesis of scleroderma : the role of autocrine TGFβ signaling (2004)
  • 著者名/発表者名: Ihn H
  • 雑誌名: Connective Tissue 36 ページ: 209-216
  • NAID: 110004014524
• [文献書誌] Yamane K, Ihn H et al.: "Epidermal growth factor up-regulates expression of transforming growth factor-β receptor type II in human dermal fibroblasts by PL3-kinase/Akt signaling pathway."Arthritis & Rheumatism. 48. 1652-1666 (2003)
• [文献書誌] Yamane K, Ihn H et al.: "Antagonistic Effects of TNF-α on TGF-β Signaling Through Down-Regulation of TGF-β Receptor Type II in Human Dermal Fibroblasts"Jounral of Immunology. 171. 3855-3862 (2003)
• [文献書誌] Asano Y, Ihn H et al.: "Impaired Smad7- Smurf-mediated negative regulation of TGF-β signaling in scleroderma fibroblasts."Journal of Clinical Investigation. 113. 253-264 (2004)
• [文献書誌] Jinnin M, Ihn H et al.: "Tenascin-C upregulation by transforming growth factor-β in human dermal fibroblasts involves Smad3, Sp1 and Ets-1."Oncogene. 23. 1656-1667 (2004)
• [文献書誌] Ihn H, et al.: "Blockade of endogenous transforming growth factor β signaly prints up-regulated collage synthesis in sclerodrena fibroblasts"Arthritis & Rheumatism. 44. 474-480 (2001)
• [文献書誌] Ihn H, et al.: "Interlenkin-4 up-regulates the expression of tissue inhibitor of metltoprisheus 2 in dermal fibroblasts via the MAP kinase-dependent pathway"Journal of Immunology. 168. 1895-1902 (2002)
• [文献書誌] Ihn H: "Pathogenesis of fibrosis i role of TUFβ and CTGF"Current Opinion Rheumatology. 14. 681-685 (2002)
• [文献書誌] Ihn H: "The role of TGFβ signaling in the pathogenesis of fibrosis in scleroderma"Arch Immunol Ther EXP. 50. 325-331 (2002)
• [文献書誌] Yamane K, Ihn H, et al.: "Increased transcriptimal activities of transforming growth factor β receptors in seleroderma fibroblasts"Arthritis & Rheumatism. 46. 2421-2428 (2002)
• [文献書誌] Kubo M, Ihn H, et al.: "Up-regulated expression of transforming growth factor β receptors in dermal fibroblasts in the sections from patients with systric sclerosis"The Journal of Rheumatology. 29. 2558-2564 (2002)