インフルエンザ桿菌感染によるToll様受容体発現調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 14771287
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 首藤 剛 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (80333524)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2002年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: Toll-like receptor2(TLR2) / インフルエンザ桿菌(NTHi) / NF-κB / p38MAPK / 慢性炎症性疾患 / 中耳炎 / 上皮細胞 / 自然免疫 / Toll-like receptor2 (TLR2) / KF-κB

研究概要

1.慢性炎症性疾患患者(中耳炎)組織におけるTLR2の発現
中耳炎患者におけるTLR2の発現量を免疫染色法を用いて検討した.その結果,中耳炎患者における中耳上皮組織のTLR2の発現量は,健常者におけるそれに比べ,高いことが明らかになった.
2.NTHi感染によるTLR2遺伝子の発現上昇への抗炎症薬の影響
TLR2遺伝子発現を特異的にコントロールできる薬剤は,炎症反応および免疫反応の制御において重要な意義を持つと考えられる.そこで,従来から強力な抗炎症薬として知られるグルココルチコイド製剤dexamethasone(DEX)の,TLR2発現上昇への影響を調べた.興味深いことに,DEXの投与は,NTHi感染によって誘導されるTLR2 mRNAの発現誘導を増強した.DEXの効果がグルココルチコイド受容体(GR)を介したさようであるか否かを,その拮抗薬であるRU486を用いて検討した.その結果,DEXによるTLR2の発現上昇は,GRを介した行われることが示唆された.次に,GRを介したDEXのTLR2発現上昇機構のメカニズムの解明を行った.まず,DEXがp38MAPK経路に影響を与えるか否かを検討したところ,興味深いことに,DEX処理によりNTHi誘導性p38MAPK活性化(p38MAPKのリン酸化)が抑制された.一方,DEXは,p38MAPKのリン酸化を誘導する上流分子であるMKK3/6の活性化には影響を与えなかったことから,DEX/GR complexによるp38 MAPK活性化阻害がTLR2発現増強には重要であることが示唆された.

研究成果

• [文献書誌] Okiyoneda T.: "DeltaF508 CFTR pool in the ER is increased by calnexin overexpression"Mol.Biol.Cell. 15. 563-574 (2004)
• [文献書誌] Z.Lu: "ETS2 is involved in protein kinase C-activated expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in human non-small lung carcinoma cell line, A549."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 190-195 (2003)
• [文献書誌] 首藤 剛: "インフルエンザ菌感染症と自然免疫"分子呼吸器病. 7(5). 67-69 (2003)
• [文献書誌] Shuto T.: "Glucocorticoids synergistically enhance nontypeable Haemophilus influenzae-induced Toll-like receptor 2 expression via a negative cross-talk with p38 MAP kinase."J Biol Chem.. 277(19). 17263-17270 (2002)
• [文献書誌] Jono H.: "TGF-β-Smad signaling pathway cooperates with NF-κB to mediate nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC2 mucin transcription."J Biol Chem.. 277(47). 45547-45557 (2002)
• [文献書誌] Suico MA.: "The ETS transcription factor MEF is a candidate tumor suppressor gene on the X chromosome"Cancer Res. 62. 6579-6586 (2002)
• [文献書誌] Shuto T.: "Glucocorticoids synergistically enhance nontypeable Haemophilus influenzae-induced Toll-like receptor 2 expression via a negative cross-talk with p38 MAP kinase"J Biol Chem.. 277(19). 17263-17270 (2002)
• [文献書誌] Jono H.: "TGF-β-Smad signaling pathway cooperates with NF-κB to mediate nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC2 mucin transcription"J Biol Chem.. 277(47). 45547-45557 (2002)