| 研究課題/領域番号 |
14780520
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
分子生物学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
増山 典久 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (60313227)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2003年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2002年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | 遺伝子 / アポトーシス / シグナル伝達 |
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| 研究概要 |
本研究ではアポトーシス誘導シグナルに関して、Bcl-2ファミリーの一つであるBaxのミトコンドリアへの移行が、キナーゼ経路を介したリン酸化によって制御される機構について検討を行った。これまでにPI3-キナーゼ・Akt経路がBaxのミトコンドリアへの移行を阻害し、細胞死を抑制することを明らかにしていた。一方でアポトーシス誘導の際にはストレス応答性のシグナル伝達機構であるJNK経路が活性化することが知られており、JNK経路がミトコンドリアを介したアポトーシス誘導に関与するかどうか検討を行った。この結果、活性型のJNKを細胞に導入するとBaxが細胞質からミトコンドリアに移行し、細胞死が誘導された。Baxは通常の状態では14-3-3タンパク質と結合しており、細胞死誘導の刺激に応じて14-3-3から解離してBaxがミトコンドリアへと移行することがすでに報告されていた。検討の結果JNKはBaxをリン酸化しないことを見いだしていたことから、次にJNKが14-3-3をリン酸化することでBaxの活性化を導く可能性について検討を行った。この結果JNKは14-3-3ξと14-3-3δを直接リン酸化すること、リン酸化によって14-3-3とBaxの結合が阻害されることを見いだした。リン酸化されるセリン残基をアラニンに置換した変異型の14-3-3を細胞に発現したところ、細胞死が抑制された。これらの結果からJNKが14-3-3をリン酸化することでBaxとの解離を促進し、解離したBaxがミトコンドリアへと移行することでアポトーシスが誘導されることを明らかにした。14-3-3タンパク質は様々なタンパク質と結合することが知られており、それらの結合がJNKによる14-3-3のリン酸化によって制御される可能性が示唆された。
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