ＳＩＲＴ７阻害薬の創製研究

• 研究課題/領域番号: 14F04779
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 外国
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90372838)
• 研究分担者: MELLINI PAOLO 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員 ; MELLINI Paolo 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2016年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: ヒストン脱アセチル化酵素 / SIRT2 / SIRT7 / 阻害薬 / がん / ホモロジーモデル / 分子設計

研究実績の概要

タンパク質脱アセチル化酵素であるSIRTには、SIRT1-7の7種類のアイソザイムが知られている。SIRT2は、alpha-チューブリンなどのタンパク質を脱アセチル化する酵素であり、パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患に関与することが報告されている。一方、SIRT7は、ヒストンH3の18番目のリシン残基の脱アセチル化酵素として知られており、SIRT7の阻害薬は、抗がん剤となる可能性が示唆されている。したがって、SIRT2選択的阻害薬は神経変性疾患治療薬として、SIRT7選択的阻害薬は抗がん剤として期待されている。そこで、本研究では、抗がん剤としてのSIRT7選択的阻害薬、神経変性疾患治療薬としてのSIRT2選択的阻害薬の創製を目指した。
SIRT活性評価系の構築、既知および新規SIRT阻害薬のスクリーニング、SIRT7ホモロジーモデルの構築とそれを基にしたSIRT7阻害薬の設計、弱いSIRT2阻害薬をリード構造とした高活性SIRT2選択的阻害薬の創製、SIRT2阻害薬33aをリード構造とした構造最適化研究を行うことにより、高いSIRT2阻害活性と高いSIRT2選択性を示す化合物を見出した。さらに、これらのSIRT2選択的阻害薬は、高いがん細胞増殖阻害活性と神経突起伸長活性を示した。
本研究により、SIRT2選択的阻害薬の抗がん剤、神経精神疾患治療薬としての有用性が示された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] SIRT2 inhibition modulate glutamate and serotonin systems in the prefrontal cortex and induces antidepressant-like action (2017)
  • 著者名/発表者名: Mercedes Erburu, Irene Munoz-Cobo, Teresa Diaz-Perdigon, Paolo Mellini, Takayoshi Suzuki, Elena Puerta, Rosa M. Tordera
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 117 ページ: 195-208
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.01.033
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of SNAIL1 Peptide-Based Irreversible Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inactivators (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh, Keisuke Aihara, Paolo Mellini, Toshifumi Tojo, Yosuke Ota, Hiroki Tsumoto, Viswas Raja Solomon, Peng Zhan, Miki Suzuki, Daisuke Ogasawara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Tamio Mizukami, Akira Otaka, Takayoshi Suzuki.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 59 号: 4 ページ: 1531-1544
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01323
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Potent Mechanism-Based Sirtuin 2-Selective Inhibition by an in Situ Generated Occupant of Selectivity Pocket, Substrate-Binding Site, and NAD+-Bindig Pocket (2017)
  • 著者名/発表者名: Paolo MELLINI、 伊藤幸裕、津元裕樹、李頴、鈴木美紀、徳田奈津子、柿澤多恵子、三浦ゆり、竹内淳、Maija LAHTELA-KAKKONEN、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] ヒドラジン構造を持つペプチド性LSD1阻害薬の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、粟飯原圭佑、Paolo Mellini、東條敏史、太田庸介、津元裕樹、Viswas Raja Solomon、Peng Zhan、 鈴木美紀、小笠原大介、重永章、猪熊翼、中川秀彦、宮田直樹、水上民夫、大高章、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Design, Synthesis and Biological evaluation of SNAIL1 Peptide-Based Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh, Keisuke Aihara, Paolo Mellini, Toshifumi Tojo, Yosuke Ota, Hiroki Tsumoto, Viswas Raja Solomon, Peng Zhan, Miki Suzuki, Daisuke Ogasawara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Tamio Mizukami, Akira Otaka, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: The 53rd Japanese Peptide Syposium
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] 1,4-Dihydropyridines Active on the SIRT1/AMPK Pathway and SIRT2 Inhibitors Design: New Insight on Sirtuin Modulators (2016)
  • 著者名/発表者名: Paolo Mellini, Sergio Valente, Yukihiro Itoh, Taeko Kakizawa, Maija Lahtela-Kakkonen, Clemens Steegborn, Roberta Budriesi, Marco Tafani, Donatella Del Bufalo Lucia Altucci Carlo Gaetanoi, Antonello Mai, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: International Symposium for RIKEN Epigenetics Program 2016
  • 発表場所: Wako
  • 年月日: 2016-02-15
  • 国際学会
• [学会発表] Toward SIRT7 inhibitors: From screening of known SIRT1-3 modulators to de novo-design (2015)
  • 著者名/発表者名: Paolo Mellini, Yukihiro Itoh, Taeko Kakizawa, Maija Lahtela-Kakkonen, Elina M. Jarho, Sergio Valente, Dante Rotili, Antonello Mai, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu
  • 年月日: 2015-12-16
  • 国際学会
• [備考] 京都府立医科大学大学院医学研究科
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/y/chemistry/
• [備考] 京都府立医科大学大学院医学研究科医薬品化学
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/y/chemistry/