炎症の増幅回路の交感神経による活性化機構の解析と病態形成への関与

• 研究課題/領域番号: 14F04789
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 外国
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究分担者: STOFKOVA ANDREA 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 外国人特別研究員 ; STOFKOVA Andrea 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2016年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2015年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2014年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: 炎症 / EAU / 炎症回路 / 交感神経 / ゲートウェイ反射 / 神経刺激 / 自己免疫疾患 / 慢性炎症

研究実績の概要

我々は、線維芽細胞や血管内皮細胞などの非免疫細胞に存在するケモカイン・IL-6の過剰産生機構である「炎症回路」を発見して解析を続け、最近では炎症回路が局所の感覚神経-交感神経の興奮によって過剰に活性化されることを証明した。また、定常状態のマウスでは重力に伴う神経活性化によって、第５腰髄背側血管での炎症回路が過剰に働くことが分かり、さらに、血中に中枢神経系抗原を認識する自己反応生T細胞が存在する場合には、この部位から中枢神経系に侵入して炎症が慢性化し、多発性硬化症に似た病態を形成することが判明した。この局所感覚神経-交感神経の活性化による血管機能変化をゲートウェイ反射と呼んでいる。本研究では、研究が進んでいる多発性硬化症モデル(EAE)に加え、ベーチェット病モデルである実験的自己免疫性ぶどう膜炎（EAU）を新たに利用してこれらの知見をさらに詳細に解析し、自己免疫疾患発症時における神経刺激の役割について明らかにすることを目的とした。EAUでは免疫後10日目からCD4 T細胞を初めとして免疫細胞の網膜への浸潤が認められた。この時期にマウスを暗所から明所へ飼育場所を移動させると、炎症性メディエーターであるインターロイキン6やケモカインの発現や網膜病態の臨床スコアも含め、網膜炎症の状態が変化することを見出した。このことは光の強度が網膜炎症に影響を及ぼすことを示唆しており、光ゲートウェイ反射の存在を示唆している。また、網膜炎症に対する新たな治療法に結びつく可能性が考えられる。これらの結果は学会等で発表し、また論文作製中である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Strong TCR-mediated signals suppress integrated stress responses induced by KDELR1 deficiency in naive T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D. Y. Arima, M. Tsuruoka, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, K. Higuchi, H. Ogura, T. Atsumi, M. Murakami.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28(3) 号: 3 ページ: 117-126
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv059
  • NAID: 120005851045
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Naive T cell homeostasis regulated by stress responses and TCR signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., T. Atsumi, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, H. Suzuki, K. Katsunuma, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, H. Ogura, T. Hirano, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 6
  • DOI: 10.3389/fimmu.2015.00638
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pain is an inducer for relapse in multiple sclerosis models via a regional neural signal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., K. Higuchi, N. Nishikawa, A. Stofkova, T Ohki, D. Kamimura, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 6 号: 4 ページ: 343-344
  • DOI: 10.1111/cen3.12250
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pain-mediated neural signal induces relapse in murine autoimmune encephalomyelitis, a multiple sclerosis model (2015)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., D. Kamimura, T. Atsumi, M. Harada, T. Kawamoto, N. Nishikawa, A. Stofkova1, T. Ohki, K. Higuchi, Y. Morimoto, P. Wieghofer, Y. Okada, Y. Mori, S. Sakoda, S. Saika, Y. Yoshioka, I. Komuro, T. Yamashita, T. Hirano, M. Prinz, M. Murakami.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: 1-23
  • DOI: 10.7554/elife.08733
  • NAID: 120005757989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KDEL receptor 1 regulates T-cell homeostasis via PP1 that is a key phosphatase for ISR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., K. Katsunuma, Y. Arima, T. Atsumi, J-J Jiang, H. Bando, J. Meng, L. Sabharwal, A. Stofkova, N. Nishikawa, H. Suzuki, H. Ogura, N. Ueda, M. Tsuruoka, M. Harada, J. Kobayashi, T. Hasegawa, H. Yoshida, H. Koseki, I. Miura, S. Wakana, K. Nishida, H. Kitamura, T. Fukada, T. Hirano, and M. Murakami
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 7474-7474
  • DOI: 10.1038/ncomms8474
  • NAID: 120005647268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 120-128
  • DOI: 10.1111/cen3.12198
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng, J., Bando, H., Singh, R., Sabharwal, L., Jiang, J. J., Kumai, N., Miyasaka, N., Sakoda, S., Yamauchi-Takihara, K., Ogura, H., Hirano, T. & Murakami, M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194 号: 3 ページ: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 2185-2195
  • DOI: 10.1002/art.39155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogura, H., Atsumi, T., Bando, H., Sabharwal, L., Yamada, M., Jiang, J. J., Nakamura, A., Arima, Y., Kamimura, D. & Murakami, M
  • 雑誌名: Archivum immunologiae et therapiae experimentalis 巻: 62 号: 1 ページ: 41-45
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0255-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabharwal, L., Kamimura, D., Meng, J., Bando, H., Ogura, H., Nakayama, C., Jiang, J. J., Kumai, N., Suzuki, H., Atsumi, T., Arima, Y. & Murakami, M.
  • 雑誌名: Journal of biochemistry 巻: 156 号: 6 ページ: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 32 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammation Amplifier, a New Paradigm in Cancer Biology (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Singh R, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 1 ページ: 8-14
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early pathological alterations of lower lumber cords detected by ultra-high field MRI in a mouse multiple sclerosis model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y, M. Murakami, Y. Arima, D. Zhu, Y. Terayama, Y. Komai, Y. Nakatsuji, D. Kamimura, and Y. Yoshioka
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 26 号: 2 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 炎症回路とゲートウェイ反射による病態の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第1回Fibrosis
  • 発表場所: TKPガーデンシティー 愛知県名古屋市
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of light intensity on experimental autoimmune uveitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Andrea Stofkova
  • 学会等名: 北大・部局横断シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学（北海道、札幌市)
  • 年月日: 2016-03-07
• [学会発表] Kdelr1-PP1系のT細胞のストレス解消への役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター 宮城県仙台市
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射による神経炎症の惹起機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第1回Japanese School of Neuroimmunologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京医科歯科大学 東京都文京区
  • 招待講演
• [学会発表] ゲートウェイ反射、感覚神経の活性化を起点とする炎症誘導機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第20回日本神経麻酔集中治療学会
  • 発表場所: 北海道大学 北海道札幌市
  • 招待講演
• [学会発表] 末梢神経を起点とする炎症の制御機構、ゲートウェイ反射 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回末梢神経を語る会
  • 発表場所: 広島国際会議場 広島県広島市
  • 招待講演
• [学会発表] 局所の交感神経活性化を起点とする炎症誘導機構御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 日本リウマチ学会第3回ベーシックリサーチカンファレンス
  • 発表場所: 東京アキバプラザ 東京都千代田区
  • 招待講演
• [学会発表] Role for Light-Induced Neuronal Activity in Experimental Autoimmune Uveitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Andrea Stofkova
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道、札幌市）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • 発表場所: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [図書] Nutrition and Lifestyle in Neurological Autoimmune Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, K., D. Kamimura, A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Ohki, Y. Arima, M. Murakami.
  • 総ページ数: 302
  • 出版者: Elsevier
• [備考] 痛みが神経の病気を悪化させることを実証
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/10-Pain-eLife.html
• [備考] Tリンパ球がストレスを解消する機構を解明
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/jpn/research/09-T-Red%20Nat%20Com.html
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所分子神経免疫学分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/index.html