新しいＲｈｏ－ｋｉｎａｓｅ阻害薬による肺高血圧治療効果の検討

• 研究課題/領域番号: 14F04902
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 外国
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00235681)
• 研究分担者: AL-MAMUN MD. ELIAS 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員 ; AL-MAMUN MD. ELI ; AL-MAMUN M.
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2016年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2015年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2014年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: 循環器・高血圧 / 肺高血圧症

研究実績の概要

Al-mamun先生と共同して実施している研究は、新規Rho-kinase選択的阻害剤の作用機序、特に、我々が世界に先駆けて発見・同定した内皮機能における役割や血管平滑筋での作用機序の解明である。特にAl-mamun先生は、薬理学的な詳細な検討技術に優れており、薬剤間の作用機序の差異を検討することと、細胞増殖のシグナル機構として重要なERK1/2に関して、遺伝子改変マウスを用いた肺高血圧症の解明を進めている。さらに、血管内皮特異的遺伝子欠損マウスを作製する準備も進めており、新たな知見が得られることが期待される。　Al-mamun先生との共同研究の意義としては、これらの一連の研究により、心血管系の恒常性の破綻におけるRho-kinaseの重要性が明らかになるとともに、糖尿病をはじめとした代謝性疾患における内皮機能不全の分子機構の解明や新たな治療法の開発に結びつくことが期待される。これまで肺高血圧の病態には血管平滑筋増殖にばかり注目が集まっていたが、我々や他の研究グループにより、血管内皮機能の重要性が普遍的に認められることが明らかになってきた。Al-mamun先生との共同研究で、そうしたこれまで全く知られていなかったRho-kinaseによる内皮機能の調節機構が明らかになりつつある。具体的には、以下の検討を行ってきた。(A) 遺伝子改変マウス（ROCK1, ROCK2欠損マウス）を用いた動物モデルを用いた、各アイソタイプの役割に関する詳細なメカニズムの解明。 (B) ヒト肺動脈構築細胞におけるRho-kinase発現とそのシグナル伝達機構（１）ヒト肺動脈血管平滑筋細胞を用いた酸化ストレス増幅系の解明（細胞実験）（２）ヒト肺動脈血管内皮細胞への炎症シグナル伝達機構の解明（細胞実験）

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford University(米国)
• [雑誌論文] Selenoprotein P promotes vascular smooth muscle cell proliferation and pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Md. Elias Al-Mamun, Mohammad Abdul Hai Siddique, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex differences in hemodynamic responses and long-term survival to optimal medical therapy in patients with pulmonary arterial hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozu K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Yamamoto S, Yaoita N, Shimizu T, Nochioka K, Sato H, Konno R, Satoh K, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 33 号: 8 ページ: 939
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1140-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shrinking basic cardiovascular research in Japan: A tip of the iceberg. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Kikuchi N, Satoh K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 121 号: 4 ページ: 331-334
  • DOI: 10.1161/circresaha.117.310845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated TAFI Promotes the Development of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Possible Novel Therapeutic Target (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Md. Elias-Al-Mamun, Mohammad Abdul Hai Siddique, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, Morser J, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 120 号: 8 ページ: 1246
  • DOI: 10.1161/circresaha.117.310640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective Roles of Endothelial AMP-Activated Protein Kinase Against Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 119 号: 2 ページ: 197
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.308178
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Sugimura K, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Miura M, Miyata S, Kawamura T, Horiuchi H, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 号: 6 ページ: 1293
  • DOI: 10.1161/atvbaha.115.306845
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic targets of pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 号: 12
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.308263
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RhoA/Rho-kinase in the cardiovascular system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Sunamura S, Satoh K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 118 号: 2 ページ: 352-366
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.306532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Selenoprotein P promotes the development of pulmonary arterial hypertension-A Possible Novel Therapeutic Target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Saito Y, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] ADAMTS8 Promotes the Development of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure-A possible novel therapeutic target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Yaoita N, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -High-throughput screening of 5,562 compounds- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Omura J, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Yaoita N, Abdul Hai Siddique M, Elias-Al-Mamun M, Shimizu T, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] Different roles of myocardial ROCK1 and ROCK2 in response to chronic pressure-overload in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunamura S, Satoh K, Shimizu T, Suzuki K, Ikeda S, Kudo S, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Ohtsuki T, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Emetine as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Hypertension in Rats -High-throughput Screening of 5,562 Compounds- (2018)
  • 著者名/発表者名: Abdul Hai Siddique M, Satoh K, Kurosawa R, Elias-Al-Mamun M, Kikuchi N, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension (2018年2月27～3月1日, Nice, France)
  • 国際学会
• [学会発表] Recent progress in vascular biology on pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H.
  • 学会等名: 7th Scientific Meeting of the Asian Society of Vascular Biology
  • 発表場所: Taiwan, Republic of China
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. From Bench to Bedside (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Sugimura K, Shimokawa H.
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: Springer Nature, Singapore