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消化器癌の転移機構とその治療の研究

研究課題

研究課題/領域番号 14GS0316
研究種目

学術創成研究費

配分区分補助金
研究機関京都大学

研究代表者

武藤 誠  京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)

研究分担者 大島 正伸  金沢大学, がん研究所, 教授 (40324610)
青木 正博  京都大学, 医学研究科, 准教授 (60362464)
三好 弘之  京都大学, 医学研究科, 助教 (30362479)
北村 剛規  京都大学, 医学研究科, 助教 (10378622)
石川 智夫  京都大学, 医学研究科, 助手 (70322162)
高久 和明  京都大学, 医学研究科, 助手 (90313121)
研究期間 (年度) 2002 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
560,690千円 (直接経費: 458,330千円、間接経費: 102,360千円)
2006年度: 110,890千円 (直接経費: 85,300千円、間接経費: 25,590千円)
2005年度: 110,890千円 (直接経費: 85,300千円、間接経費: 25,590千円)
2004年度: 110,890千円 (直接経費: 85,300千円、間接経費: 25,590千円)
2003年度: 110,890千円 (直接経費: 85,300千円、間接経費: 25,590千円)
2002年度: 117,130千円 (直接経費: 117,130千円)
キーワード転移 / 浸潤 / 同所移植 / マイクロアレイ / ケモカイン / CXCR3 / CCR1 / CCL9 / トランスジェニックマウス / COX-2 / CDX2 / Wnt / LKB1 / 染色体不安定性 / マクロファージ / プロテオミクス / Cdx2 / mTOR / B16F10 / リンパ管新生 / LYVE-1 / mPGES
研究概要

1.昨年度までにケモカイン受容体CXCR3がヒト大腸癌細胞株DLD-1のリンパ節転移を促進することを見出していたが、本年度はCXCR3がケモカインの役割として想定されている癌細胞のリンパ節への遊走ではなく、転移先での腫瘍巣形成を促進することを明らかにした。また、ヒト大腸癌臨床検体の解析から、CXCR3の発現が、リンパ節転移との相関が知られているCXCR4の発現よりも強力な予後不良指標となることを示した。
2.昨年度までに、DNAマイクロアレイを用いてColon26マウス大腸癌細胞の高転移株で発現が変動する遺伝子としてAesを同定し、この遺伝子をColon26細胞に誘導的に発現させると浸潤能、転移能がともに有意に減少することを見出していた。当該年度には、Aes遺伝子を安定発現させた大腸癌細胞をマウス直腸に同所移植すると肝臓や肺への転移が有意に減少することを示した。さらに、ルシフェラーゼレポーターを用いた解析により、AesはNotchシグナルを有意に抑制することが分かった。また、ヒト大腸癌の半数以上の症例の転移巣でAesの発現が低下していることを明らかにし、この遺伝子がヒト大腸癌の転移にも重要な役割を果たしている可能性が示唆されたので、Aesの転移抑制作用をさらに明確にするためにAes遺伝子改変マウスを作出した。
3.転移の初期過程である浸潤機構を解明するため、我々の作出した腸癌自然発症モデルマウス(Apc^<Δ716>Smad4複合変異マウス)を解析した。その結果、このマウスの腺癌ではTGF-βファミリーシグナルの遮断により癌細胞におけるケモカインCCL9の発現が増加すること、その受容体CCR1を持つ未分化骨髄球が血中から浸潤先端部へと集簇することを見出した。また、これら未分化骨髄球は細胞外基質分解酵素MMP9,MMP2を産生すること、Apc^<Δ716>Smad4複合変異マウスにCcr1遺伝子の変異を導入すると未分化骨髄球の集簇が消失し癌細胞の浸潤が抑制されることを明らかにした。さらに、一部のヒト大腸癌で、浸潤先端部にCCR1とMMP9を発現する細胞が存在することを示した。

報告書

(5件)
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 2002 実績報告書
  • 研究成果

    (74件)

すべて 2007 2006 2005 2004 2003 2002 その他

すべて 雑誌論文 (44件) 産業財産権 (3件) 文献書誌 (27件)

  • [雑誌論文] SMAD4-deficient intestinal tumors recruit CCR1^+-myeloid cells that help invasion.2007

    • 著者名/発表者名
      Kitamura, T., et. al.
    • 雑誌名

      Nat. Genet. 125

      ページ: 467-4765

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Chemokine receptor CXCR3 promotes colon cancer metastasis to lymph nodes.2007

    • 著者名/発表者名
      Kawada, K, et. al.
    • 雑誌名

      Oncogene 26

      ページ: 4679-4688

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Chromosomal instability by beta-catenin/TCF transcription in Apc or beta-catenin mutant cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Aoki, K., et. al.
    • 雑誌名

      Oncogene 26

      ページ: 3511-3520

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Wnt signaling and gastrointestinal tumorigenesis in mouse models.2006

    • 著者名/発表者名
      Taketo, M. M.
    • 雑誌名

      Oncogene 25

      ページ: 7522-7530

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Carcinogenesis in mouse stomach by simultaneous activation of the Wnt signaling and prostaglandin E2 pathway.2006

    • 著者名/発表者名
      Oshima, H., et. al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology 131

      ページ: 1086-1095

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Destruction of pancreatic β-cells by transgenic induction of prostaglandin E2 in the islets.2006

    • 著者名/発表者名
      Oshima, H., et. al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 281

      ページ: 29330-29336

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Homeodomain-mediated β-catenin-dependent switching events dictate cell-lineage determination.2006

    • 著者名/発表者名
      Olson, L. E., et. al.
    • 雑誌名

      Cell 125

      ページ: 593-605

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Stabilization of β-catenin impacts pancreas growth.2006

    • 著者名/発表者名
      Heiser, P. W., et. al.
    • 雑誌名

      Development 133

      ページ: 2023-2032

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Wnt signals mediate a fate decision between optic placode and epidermis.2006

    • 著者名/発表者名
      Ohyama, T., et. al.
    • 雑誌名

      Development 133

      ページ: 865-875

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Continuous tooth generation in mouse is induced by activated epithelial Wnt/β-catenin signaling.2006

    • 著者名/発表者名
      Jarvinen E., et. al.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (PNAS) 103

      ページ: 18627-18632

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The stabilization of β-catenin leads to impaired primordial germ cell development via aberrant cell cycle progression2006

    • 著者名/発表者名
      Kimura T, et. al.
    • 雑誌名

      Dev. Biol. 300

      ページ: 545-553

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Mucosal prolapse in the pathogenesis of Peutz-Jeghers polyposis.2006

    • 著者名/発表者名
      Jansen M et al.
    • 雑誌名

      Gut 55・1

      ページ: 1-5

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Accelerated onsets of gastric hamartomas and hepatic adenomas/carcinomas in Lkb1(+/-)p53(-/-)compound mutant mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Takeda H et al.
    • 雑誌名

      Oncogene 25・12

      ページ: 1816-1820

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Misregulated Wnt/beta-cation signaling leads to overian granulosa cell tumor development.2005

    • 著者名/発表者名
      Boerboom D et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 65・20

      ページ: 9206-9215

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Hyperplastic gastric tumors with spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia caused by tumor necrosis factor-alpha-dependent inflammation in cyclooxygenase-n/microsomal prostaglandin E synthase-l transgenic mice.2005

    • 著者名/発表者名
      Oshima M et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 65・20

      ページ: 9147-9151

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The threshold level of adenomatous polyposis coli protein for mouse intestinal tumorigenesis.2005

    • 著者名/発表者名
      Li Q et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 65・19

      ページ: 8622-8627

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Canoical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation.2005

    • 著者名/発表者名
      Glass DA et al.
    • 雑誌名

      Dev.Cell 8・5

      ページ: 751-764

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Canonical Wnt/beta-catenin signaling prevents osteoblasts from differentiating into chondrocytes.2005

    • 著者名/発表者名
      Hill TP et al.
    • 雑誌名

      Dev.Cell 8・5

      ページ: 727-738

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypergravity induces expression of cyclooxygenase-2 in the heart vessels.2005

    • 著者名/発表者名
      Oshima M et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 330・3

      ページ: 928-933

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Wnt signalling induces maturation of Paneth cell in intestinal crypts.2005

    • 著者名/発表者名
      van Es JH et al.
    • 雑誌名

      Nat.Cell Biol. 7・4

      ページ: 381-386

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] A targeted mutation of Nkd1 impairs mouse spermatogenesis.2005

    • 著者名/発表者名
      Q.Li
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 280巻・4号

      ページ: 2831-2839

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Pivotal role of CXCR3 in melanoma cell metastasis to lymph nodes.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Kawada
    • 雑誌名

      Cancer Research 64巻・11号

      ページ: 4010-4017

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Development of spontaneous tumours and intestinal lesions in Fhit gene knockout mice.2004

    • 著者名/発表者名
      T.Fujishita
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer 91巻・8号

      ページ: 1571-1574

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hyperplastic gastric tumors induced by activated macrophages in COX-2/mPGES-1 transgenic mice.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Oshima
    • 雑誌名

      EMBO Journal 23巻・7号

      ページ: 1669-1678

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Stabilization of β-catenin in the mouse zygote leads to premature epithelial-mesenchymal transition in the epiblast.2004

    • 著者名/発表者名
      R.Kemler
    • 雑誌名

      Development 131巻・23号

      ページ: 5817-5824

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Interactions between Sox9 and beta-catenin control chondrocyte differentiation.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Akiyama
    • 雑誌名

      Genes and Development 18巻・9号

      ページ: 1072-1087

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Shutting down Wnt signal-activated cancer.2004

    • 著者名/発表者名
      M.M.Taketo
    • 雑誌名

      Nature Genetics 36巻・4号

      ページ: 320-322

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Simultaneous expression of COX-2 and mPGES-1 in mouse gastrointestinal hamartomas.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Takeda
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer 90巻・3号

      ページ: 701-704

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hepatocarcinogenesis in mice with beta-catenin and Ha-ras gene mutations.2004

    • 著者名/発表者名
      N.Harada
    • 雑誌名

      Cancer Research 64巻・1号

      ページ: 48-54

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Colonic polyposis caused by mTOR-mediated chromosomal instability in Apc^<+/Δ716> Cdx2^<+/-> compound mutant mice.2003

    • 著者名/発表者名
      K.Aoki
    • 雑誌名

      Nature Genetics 35巻・4号

      ページ: 323-330

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of rofecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on rectal polyps in2003

    • 著者名/発表者名
      T.Higuchi
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research 9巻・13号

      ページ: 4756-4760

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cooperation of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 in intestinal spolyposis.2003

    • 著者名/発表者名
      H.Takeda
    • 雑誌名

      Cancer Research 63巻・16号

      ページ: 4872-4877

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Requirement for tumor suppressor Apc in the morphogenesis of anterior and ventral mouse embryo.2003

    • 著者名/発表者名
      T.Ishikawa
    • 雑誌名

      Developmental Biology 253巻・2号

      ページ: 230-246

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Phospholipase A2 and apoptosis2002

    • 著者名/発表者名
      M.M.Taketo
    • 雑誌名

      Biochemica et Biophysica Acta 1585巻・2号

      ページ: 72-76

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression in fibroblasts and endothelial cells of intestinal polyps.2002

    • 著者名/発表者名
      M.Sonoshita
    • 雑誌名

      Cancer Research 62巻・23号

      ページ: 6846-6849

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Apc modulates embryonic stem-cell differentiation by controlling the dosage of β-catenin signaling.2002

    • 著者名/発表者名
      M.F.Kielman
    • 雑誌名

      Nature Genetics 32巻・4号

      ページ: 594-605

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] CDX2 expression in the stomach with intestinal metaplasia and intestinal-type cancer : Prognostic implications.2002

    • 著者名/発表者名
      H.Seno
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology 21巻・4号

      ページ: 769-774

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] No effects of Smad2 (Madh2) null mutation on malignant progression of intestinal polyps in Apc^<Δ716> knockout mice.2002

    • 著者名/発表者名
      K.Takaku
    • 雑誌名

      Cancer Research 62巻・16号

      ページ: 4558-4561

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma caused by loss of Heterozygosity in Lkb1 gene knockout mice.2002

    • 著者名/発表者名
      M.Nakau
    • 雑誌名

      Cancer Research 62巻・16号

      ページ: 4549-4553

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Gastrointestinal hamartomatous polyposis in Lkb1 heterozygous knockout mice.2002

    • 著者名/発表者名
      H.Miyoshi
    • 雑誌名

      Cancer Research 62巻・8号

      ページ: 2261-2266

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] COX selectivity and animal models of colon cancer.2002

    • 著者名/発表者名
      M.Oshima
    • 雑誌名

      Current Pharmaceutical Design 8巻・12号

      ページ: 1021-1034

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Lack of tumorigenesis in the mouse liver after adenovirus-mediated expression of a dominant stable mutant of β-catenin2002

    • 著者名/発表者名
      N.Harada
    • 雑誌名

      Cancer Research 62巻・7号

      ページ: 1971-1977

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cyclooxygenase 2- and prostaglandin E2 receptor EP2-dependent angiogenesis in APC^<Δ716> mouse intestinal polyps.2002

    • 著者名/発表者名
      H.Seno
    • 雑誌名

      Cancer Research 62巻・2号

      ページ: 506-511

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Imaging Cyclooxygenase-2(Cox-2)Gene Expression in Living Animals with a Luciferase Knock-in Reporter Gene.

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa TO et al.
    • 雑誌名

      Mol.Imaging Biol. (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [産業財産権] 蛍光性蛋白質の非蛍光性変異体を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物2005

    • 発明者名
      武藤誠, 園下将大
    • 権利者名
      国立大学法人京都大学
    • 産業財産権番号
      2005-202465
    • 出願年月日
      2005-07-12
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [産業財産権] CXCR3阻害剤を含有する医薬組成物2004

    • 発明者名
      武藤 誠, 河田 健二
    • 権利者名
      国立大学法人京都大学
    • 産業財産権番号
      2004-065612
    • 出願年月日
      2004-03-09
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [産業財産権] (仮)蛍光性蛋白質の非蛍光性変異を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物

    • 発明者名
      武藤 誠, 園下 将大
    • 権利者名
      国立大学法人京都大学
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] K.Aoki: "Colonic polyposis caused by mTOR-mediated chromosomal instability in Apc Δ716Cdx2 compound mutant mice."Nature Genetics. 35巻・4号. 323-330 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] M.Morkel: "Beta-catenin regulates Cripto- and Wnt3- dependent gene expression programs in mouse axis and mesoderm formation."Development. 130巻・25号. 6283-6294 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] T.Higuchi: "A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of rofecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on rectal polyps in familial adenomatous polyposis patients."Clinical Cancer Research. 9巻・13号. 4756-4760 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] H.Takeda: "Cooperation of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 in intestinal polyposis."Cancer Research. 63巻・16号. 4872-4877 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] N.Soshnikova: "Genetic interaction between Wnt/beta-catenin and BMP receptor signaling during fomation of the AER and the dorsal-ventral axis in the limb."Genes and Development. 17巻・16号. 1963-1968 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] B.Bierie: "Activation of beta-catenin in prostate epithelium induces hyperplasias and squamous transdifferentiation."Oncogene. 22巻・25号. 3875-3887 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] D.Zechner: "Beta-Catenin signals regulate cell growth and the balance between progenitor cell expansion and differentiation in the nervous system."Developmental Biology. 258巻・2号. 406-418 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] T.O.Ishikawa: "Requirement for tumor suppressor Apc in the morphogenesis of anterior and ventral mouse embryo."Developmental Biology. 253巻・2号. 230-246 (2003)

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      2003 実績報告書
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公開日: 2002-04-01   更新日: 2016-04-21  

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