肝臓ＣＲＥＢ３Ｌ３による栄養飢餓時のエネルギー代謝の解明と生活習慣病治療への応用

• 研究課題/領域番号: 14J00094
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 応用健康科学(B)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 佐藤 葵 筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: 肥満 / 糖尿病 / 分子生物学

研究実績の概要

前年度までに、抗肥満効果に関して、CREB3L3は肝臓からFGF21を誘導・分泌させ、そのFGF21が皮下の白色脂肪組織に作用しUcp1の発現増加（褐色化）を促進させることにより酸素消費を亢進させ、体重増加を抑制させることを明らかにしている。
インスリン感受性の悪化抑制メカニズムに関しては、前年度に複数のマイクロアレイデータを統合した結果より、CREB3L3によって誘導される新たな分泌ホルモン（X）を見出している。そこで、本年度は、その分泌ホルモン（X）にフォーカスし３つの研究を行った。
１、マイクロアレイの結果を確認するために、CREB3L3の過剰発現及び、ノックアウトマウスなどの種々の肝臓サンプルを用いてXのmRNAレベルでの発現を検討すると、Xの発現は、CREB3L3の発現と相関していることが確認できた。さらに、Xは分泌ホルモンなので、蛋白レベルでの評価および、標的臓器でのレセプター以下のシグナルを検討した。
２、CREB3L3が直接Xの発現を誘導するのか、プロモーター解析を行った。ルシフェラーゼアッセイによりプロモーター領域を上流より削っていくデリーションアッセイを行うと、Xのプロモーター上には少なくとも２か所CREB3L3が作用する領域があることが明らかとなった。また、その２か所に関してEMSAを行うと、CREB3L3は直接結合することが明らかとなった。さらに、マウス肝臓サンプルを用いたChIPアッセイより、肝臓組織においてもCREB3L3はXのプロモーターに結合していることを明らかにした。
３、CREB3L3によるインスリン感受性の悪化抑制にXが関与するのかどうか検討するために、Xのノックダウンアデノウイルスを作製し、CREB3L3トランスジェニックマウスに投与し、その効果を検討している。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic CREB3L3 Controls Whole-Body Energy Homeostasis and Improves Obesity and Diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Nakagawa,* Aoi Satoh,* Sachiko Yabe,* Mika Furusawa, Naoko Tokushige, Hitomi Tezuka, Motoki Mikami, Wakiko Iwata, Akiko Shingyouchi, Takashi Matsuzaka, Shiori Kiwata, Yuri Fujimoto, Yasushi Kawakami, Osamu Urayama, Nobuhiro Yamada, and Hitoshi Shimano et. al
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 155(12) 号: 12 ページ: 4706-4719
  • DOI: 10.1210/en.2014-1113
  • 査読あり
• [学会発表] CREB3L3は皮下脂肪組織の褐色化を促進し食餌誘導性肥満を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤葵、中川嘉、松坂賢、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] CREB3L3は皮下脂肪組織の褐色化を促進し食餌誘導性肥満を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤葵、中川嘉、松坂賢、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] 栄養飢餓により活性化する転写因子CREB3L3は肥満及び糖代謝を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤葵、中川嘉、松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 丸ビルホール＆コンファレンススクエア（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] エネルギー代謝調節転写因子CREB3L3の機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤葵、中川嘉、島野仁
  • 学会等名: 日本肥満学会
  • 発表場所: シーガイアコンベンションセンター（宮崎県・宮崎市）
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] Hepatic CREB3L3 controls whole-body energy homeostasis and improves obesity and insulin resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoi SATOH, Yoshimi NAKAGAWA, Takashi MATSUZAKA, Hitoshi IWASAKI, Kazuto KOBAYASHI, Shigeru YATOH, Naoya YAHAGI, Hiroaki SUZUKI, Nobuhiro YAMADA, Hitoshi SHIMANO
  • 学会等名: Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center (Sakyo-ku, Kyoto)
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科研究室ホームページ
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/study/result/paper.html
• [備考] 筑波大学 医学医療系研究業績集
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/top/archive/