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癌細胞浸潤における浸潤仮足退縮の意義と制御メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 14J00701
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 腫瘍生物学
研究機関筑波大学

研究代表者

山内 庸平  筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2014-04-25 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2016年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード浸潤仮足 / Arf6 / PIP5K / ARAP3 / EGFRリサイクリング / GTPase 活性化因子 / 癌細胞浸潤
研究実績の概要

申請者は本年度までに、ARAP3が高浸潤性乳癌細胞に高発現しているArf6 GAPであり、癌細胞浸潤転移に必須の分子であることを明らかにした。ARAP3は上皮増殖因子(EGF)刺激依存的な浸潤仮足形成に必要であり、浸潤仮足形成初期に重要な細胞膜表面への上皮増殖因子受容体(EGFR)のリサイクリングを正に制御することを明らかにした。さらに、ARAP3ノックダウン細胞ではEGFR陽性エンドソーム膜にイノシトールリン脂質であるPI(4,5)P2が蓄積していることを明らかにした。
これらの結果を踏まえて今年度は、ARAP3がどのようにEGFR陽性エンドソームのPI(4,5)P2量を調節し、EGFRの細胞膜へのリサイクリングを正に制御するのか、その詳細な分子メカニズムの解明を目指し、次の三つの結果を得た。(1)ARAP3はリサイクリングを促進する分子EHD1をEGFR陽性エンドソームにリクルートするのに必要である。(2)ARAP3はそのArf GAP活性依存的にEGFR陽性エンドソームのPI(4,5)P2量を負に制御する。(3)ARAP3は活性型Arf6のエフェクター分子として知られるPI(4,5)P2産生酵素PIP5K1A活性を負に制御することで浸潤仮足形成を促進する。
以上の結果から、ARAP3はEGFR陽性エンドソームにおいてPIP5K1Aの活性を負に制御することでPI(4,5)P2の過剰産生を防ぎ、その結果EHD1がEGFR陽性エンドソームにリクルートされて、EGFRが浸潤仮足形成予定部位にリサイクリングされることが示唆された。これらのことからARAP3は、Arf6活性サイクル制御を介してPIP5K1A活性を時空間的に調節し、細胞膜表面へのEGFRのリサイクリングを正に制御することで、浸潤仮足形成を促進することが明らかとなった。本研究結果は現在論文投稿中である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2017 2016 2015 2014

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] Machineries regulating the activity of the small GTPase Arf6 in cancer cells are potential targets for developing innovative anti-cancer drugs.2017

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi Y, Miura Y, Kanaho Y.
    • 雑誌名

      Advanced Biological Regulation

      巻: 63 ページ: 115-121

    • DOI

      10.1016/j.jbior.2016.10.004

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ACAP3 regulates neurite outgrowth through its GAP activity specific to Arf6 in mouse hippocampal neurons.2016

    • 著者名/発表者名
      Miura Y, Hongu T, Yamauchi Y, Funakoshi Y, Katagiri N, Ohbayashi N, Kanaho Y.
    • 雑誌名

      Biochemical Journal

      巻: 473 号: 17 ページ: 2591-2602

    • DOI

      10.1042/bcj20160183

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathological functions of the small GTPase Arf6 in cancer progression: Tumor angiogenesis and metastasis2016

    • 著者名/発表者名
      Hongu T, Yamauchi Y, Funakoshi Y, Katagiri N, Ohbayashi N, Kanaho Y
    • 雑誌名

      Small GTPases

      巻: 0 号: 2 ページ: 1-7

    • DOI

      10.1080/21541248.2016.1154640

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Activation of the Small G Protein Arf6 by Dynamin2 through Guanine Nucleotide Exchange Factors in Endocytosis.2015

    • 著者名/発表者名
      Okada R, Yamauchi Y, Hongu T, Funakoshi Y, Ohbayashi N, Hasegawa H, Kanaho Y
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 5 号: 1 ページ: 14919-14919

    • DOI

      10.1038/srep14919

    • NAID

      120007135937

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 癌細胞浸潤におけるArf6 GTPase活性化因子ARAP3の機能解析2016

    • 著者名/発表者名
      山内庸平、本宮綱記、山口英樹、船越祐司、大林典彦、金保安則
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター/東北大学川内北キャンパス(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-09-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Inactivation of the small GTPase Arf6 by the Arf6 GAP ARAP3 is critical for breast cancer cell invasion and metastasis.2016

    • 著者名/発表者名
      Yohei Yamauchi, Tsunaki Hongu, Hideki Yamaguchi, Yuji Funakoshi, Norihiko Ohbayashi, Yasunori Kanaho
    • 学会等名
      FASEB 2016 Science Research Conferences
    • 発表場所
      Steamboat Springs (Colorado, U.S.A.)
    • 年月日
      2016-07-31
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The Arf6 GTPase activating protein ARAP3 regulates breast cancer cell invasion2016

    • 著者名/発表者名
      Yohei Yamauchi, Tsunaki Hongu, Hideki Yamaguchi, Yuji Funakoshi, Norihiko Ohbayashi, Yasunori Kanaho.
    • 学会等名
      The 9th KOREA-JAPAN Conference on Cellular Signaling for Young Scientists
    • 発表場所
      Ewha Womens University (Seoul, Korea)
    • 年月日
      2016-07-21
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Arf6 GTPase活性化因子ARAP3は癌細胞浸潤・転移を制御する.2016

    • 著者名/発表者名
      山内庸平、本宮綱記、山口英樹、船越祐司、大林典彦、金保安則
    • 学会等名
      第15回生命科学研究会
    • 発表場所
      メルパルク東京(東京都港区)
    • 年月日
      2016-06-24
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 癌細胞浸潤におけるArf6 GTPase活性化因子ARAP3の機能解析2016

    • 著者名/発表者名
      山内庸平、本宮綱記、山口英樹、船越祐司、大林典彦、金保安則
    • 学会等名
      第68回日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-06-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 癌細胞の浸潤におけるArf6 GTPase 活性化因子ARAP3 の機能解析2015

    • 著者名/発表者名
      山内庸平、本宮綱記、山口英樹、船越祐司、大林典彦、金保安則
    • 学会等名
      第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2015-12-01
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] The Arf6-specific GTPase-activating protein ARAP3 regulates breast cancer cell invasion2015

    • 著者名/発表者名
      Yohei Yamauchi, Tsunaki Hongu, Hideki Yamaguchi, Yuji Funakoshi, Norihiko Ohbayashi, Yasunori Kanaho
    • 学会等名
      Tsukuba Global Science week 2015
    • 発表場所
      つくば国際会議場
    • 年月日
      2015-09-28
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 癌細胞浸潤におけるArf6 GTPase 活性化因子ARAP3の機能解析2015

    • 著者名/発表者名
      山内庸平、本宮綱記、山口英樹、金保安則
    • 学会等名
      第14回生命科学研究会
    • 発表場所
      三浦市民ホール
    • 年月日
      2015-06-26
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] 乳癌細胞の浸潤におけるArf6 GTPase活性化因子ARAP3の機能解析2014

    • 著者名/発表者名
      山内庸平、本宮綱記、山口英樹、金保安則
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館 (京都府・京都市)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

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公開日: 2015-01-22   更新日: 2024-03-26  

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