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ヒト組織を用いたPGE2-EP4シグナル抑制による新規大動脈瘤治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 14J01039
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 生理学一般
研究機関横浜市立大学

研究代表者

石渡 遼  横浜市立大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2014-04-25 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード腹部大動脈瘤 / Prostaglandin E2 / 平滑筋細胞 / EP4 / 炎症 / IL-6 / プロスタグランディンE2
研究実績の概要

本研究では, PGE2 (Prostaglandin E2)-EP4シグナルによる腹部大動脈瘤の発症・進行メカニズムを明らかにすることを目的としている. 前年度までの研究おいて, 平滑筋細胞選択的EP4過大発現マウスにおいて, AngII依存性の腹部大動脈瘤発症が顕著に増加すること, EP4刺激はin vitro, in vivoの両方において炎症性サイトカインであるIL-6の発現を顕著に増加させることを明らかにしてきた.

IL-6が腹部大動脈瘤組織で過剰に合成されることは多く報告されてきたが, 具体的な働きに関する報告はほとんどない. IL-6受容体・抗体を投与されたEP4-Tgマウスでは, AngII負荷時の大動脈組織中炎症性単球/マクロファージの数が有意に減少していた. フローサイトメトリーによる細胞分画の分取実験から, 大動脈組織においてIL-6の遺伝子発現は平滑筋細胞等の非免疫系細胞に認められ, IL-6Rの遺伝子発現は炎症性単球/マクロファージに認められた. さらに, EP4-Tgマウスの大動脈平滑筋細胞を用いて構築した3次元細胞積層体モデルにおいて, IL-6R・抗体は顕著にマウスマクロファージであるRAW264.7の平滑筋層への浸潤を抑制した. IL-6による刺激はヒト単球由来細胞であるTHP-1においてPGE2合成酵素であるCOX-2の発現および, MMP-9の遺伝子発現を亢進した. これらの結果から平滑筋由来のIL-6は, 単球/マクロファージにおけるPGE2合成を亢進しPGE2-EP4シグナルによる炎症反応を過剰に亢進する可能性のあること, MMP-9発現の亢進し単球の平滑筋層への浸潤や弾性線維の分解を過剰に亢進することで腹部大動脈瘤の進行を促す可能性が示唆された.

現在これらの結果をまとめて論文投稿中である.

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2016 2015 2014

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Glutamate Promotes Contraction of the Rat Ductus Arteriosus2016

    • 著者名/発表者名
      S. Fujita, U. Yokoyama, R. Ishiwata, R. Aoki, K. Nagao, D. Masukawa, M. Umemura, T. Fujita, S. Iwasaki, S. Nishimaki, K. Seki, S. Ito, Y. Goshima, T. Asou, M. Masuda, and Y. Ishikawa
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 80 号: 11 ページ: 2388-2396

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-16-0649

    • NAID

      130005433144

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Eicosanoids and Aortic Aneurysm.2015

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama U, Ishiwata R, Ishikawa Y
    • 雑誌名

      Bioactive Lipid Mediators

      巻: 3 ページ: 267-278

    • DOI

      10.1007/978-4-431-55669-5_19

    • ISBN
      9784431556688, 9784431556695
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [雑誌論文] Prostaglandin E2 Inhibits Elastogenesis in the Ductus Arteriosus via EP4 Signaling.2014

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama U, Minamisawa S, Sh ioda A, Ishiwata R, Jin MH, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki II, Nakamura T, and Ishikawa Y
    • 雑誌名

      Circulation.

      巻: 129 号: 4 ページ: 487-496

    • DOI

      10.1161/circulationaha.113.004726

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Three-Dimensional Multilayers of Smooth Muscle Cells as a New Experimental Model for Vascular Elastic Fiber Formation Studies.2014

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata R, Yokoyama U, Matsusaki M, Yoshiya A, Kadowaki K, Ichikaww Y, Umemura M, Fujita T, Minamisawa S, Shimoda H, Mitsuru Akashi M, and Ishikawa Y.
    • 雑誌名

      Atherosclerosis.

      巻: 233 号: 2 ページ: 590-600

    • DOI

      10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.045

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Decreased serum osmolality promotes ductus arteriosus constriction.2014

    • 著者名/発表者名
      Aoki R, Yokoyama U, Ichikawa Y, Taguri M, Kumagaya S, Ishiwata R, Yanai C, Fujita S, Umemura M, Fujita T, Okumura S, Sato M, Minamisawa S, Asou T, Masuda M, Iwasaki S, Nishimaki S, Seki K, Yokota S, Ishikawa Y.
    • 雑誌名

      Cardiovascular Research

      巻: 104(2) 号: 2 ページ: 326-36

    • DOI

      10.1093/cvr/cvu199

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] EP4 signaling in smooth muscle cells attracts inflammatory immune responses in the aorta2016

    • 著者名/発表者名
      Ryo Ishiwata, Utako Yokoyama, Yasuhiro Ichikawa, Daisuke Kurotaki, Shota Yasuda, Motohiko Goda, Shinichi Suzuki, Munetaka Masuda, Tomohiko Tamura, Yoshihiro Ishikawa.
    • 学会等名
      The 89th Scientific Session, American Heart Association (AHA)
    • 発表場所
      Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, USA.
    • 年月日
      2016-11-12
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 平滑筋細胞におけるPGE2-EP4シグナルは腹部大動脈瘤の発症を促す2016

    • 著者名/発表者名
      石渡 遼, 横山 詩子, 市川 泰弘, 黒滝 大翼, 田村 智彦, 石川 義弘
    • 学会等名
      第37回日本循環制御医学会総会
    • 発表場所
      ステーションコンファレンス東京(東京都千代田区)
    • 年月日
      2016-07-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Inhibition of PGE2-EP4 Signaling as a Potential Future Therapeutic Strategy for Abdominal Aortic Aneurysm2016

    • 著者名/発表者名
      石渡遼
    • 学会等名
      第80回 日本循環器学会・学術大会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-03-18
    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
  • [学会発表] Secretome-based identification of PGE2-regulated proteins in human abdominal aortic aneurysm2015

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata R, Yokoyama U, Arakawa N, Ishikawa Y
    • 学会等名
      6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-02-10 – 2015-02-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] PGE2-EP4 exerts an anti-fibrotic effect in the heart2015

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata R, Yokoyama U, Inoue S, Ichikawa Y, Ishikawa Y
    • 学会等名
      6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-02-10 – 2015-02-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Prostaglandin E2-EP4 plays a protective role against cardiac fibrosis2014

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata R, Yokoyama U, Inoue S, Ichikawa Y, Ishikawa Y
    • 学会等名
      ESC Cogress 2014
    • 発表場所
      バルセロナ(スペイン)
    • 年月日
      2014-08-30 – 2014-09-03
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ヒト大動脈瘤組織におけるPGE2-EP4誘導性分泌タンパク質の網羅的解析2014

    • 著者名/発表者名
      石渡遼,横山詩子,荒川憲昭,安田章沢,郷田素彦,鈴木伸一,益田宗孝,石川義弘
    • 学会等名
      第35回日本循環制御医学会総会
    • 発表場所
      九州大学医学 百年講堂(福岡県福岡市)
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-05
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

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公開日: 2015-01-22   更新日: 2024-03-26  

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