| 研究課題/領域番号 |
14J01405
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 研究分野 |
ウイルス学
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
松井 千絵子 神戸大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-25 – 2016-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2015年度)
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| 配分額 *注記 |
2,170千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 270千円)
2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | C型肝炎ウイルス / HNF-1α / GLUT2 / NS5A / 糖代謝異常 / CMA pathway |
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| 研究実績の概要 |
C型肝炎ウイルス(HCV)は高率に2型糖尿病を合併することが知られているが、詳しい発症機序はいまだ明らかではない。これまでHCV蛋白質のNS5Aが、GLUT2プロモーター領域に結合する転写因子HNF-1α蛋白質のライソソーム依存性分解を誘導させ、HNF-1α蛋白質量を著しく減少させることで、GLUT2遺伝子の転写抑制、肝細胞内への糖の取り込みが抑制、さらには高血糖が引き起こされる可能性を示した。
平成27年度は、HCV NS5AによるHNF-1α蛋白質の選択的分解機構について明らかにするために、NS5AとHNF-1α蛋白質の認識機構の同定を行った。NS5AとHNF-1αの相互作用には、NS5Aのdomain Iのaa 121-126とHNF-1α POUs domain(aa 91-181)が重要であることが示唆された。NS5Aのaa 121-126のどのアミノ酸がHNF-1αとの相互作用に重要であるかを検討するために、各アミノ酸をアラニン残基に置換した変異体を作製し、HNF-1αと相互作用を検討した。その結果、NS5A Val121Ala変異でHNF-1αとの相互作用が消失し、さらにNS5AによるHNF-1α蛋白質分解が抑制された。これによりNS5A Val121がNS5AによるHNF-1α蛋白質分解に関与していることが示唆された。
HCV感染によるHNF-1α蛋白質の選択的分解にChaperone-mediated autophagy (CMA)が関与しているかを検討した。CMAに必須である細胞質シャペロンHSC70とHNF-1αの相互作用が確認された。HCV感染細胞にAutophagy阻害剤NH4Clで処理を行ったところ、HCV感染によるHNF-1α蛋白質量の減少が回復した。このことから、HCV感染はCMA pathwayを介してHNF-1α蛋白質分解を誘導する可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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