脱髄性神経疾患における疾患感受性および病態進行に関わる遺伝学的要因の解明

• 研究課題/領域番号: 14J03139
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 磯部 紀子 佐賀大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2015年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 脱髄性神経疾患 / 多発性硬化症 / ゲノム解析 / 疾患感受性遺伝子 / 疾患表現型 / 国際研究者交流 / アメリカ合衆国

研究実績の概要

１．多発性硬化症（MS）における、10個の疾患感受性HLAアリル（IMSGC, Nat Genet 2015）をもとに、各個人のHLA領域における遺伝的疾患リスク集積度をスコア化し（HLA genetic burden; HLAGB）、同スコアと各臨床・MRIパラメータとの関連を検討した。MS症例では、健常者に比べHLAGBが有意に高かった。女性患者では、HLAGBが高いとより若齢で発症し、MRI上、皮質下灰白質の萎縮がより顕著であった。疾患感受性関連遺伝子が、発症リスクだけでなく、疾患表現型にも影響することを明らかにした。
２．MSの発症への関与が示唆されるSNPを搭載したMSChipを用い、アフリカ系アメリカ人MSにおける疾患重症度関連遺伝子の探索を行った。MS症例1305例、健常者1155例を対象に、疾患重症度スコアを従属変数、白人との混血度を共変数とし、多変量ロジスティック回帰解析を行った。Bonferroni法によるp値の補正後閾値を越えて有意な相関を示すSNPは見られなかった。
３．MSの発症に関連するEVI5領域において、メタアナリシスにより得られたtop SNPと高い連鎖不平衡にあるEVI5上のミスセンス変異rs11808092が病的意義を有すると仮定した。ワイルドタイプのEVI5、rs11808092のMSリスクアリルを導入したEVI5をそれぞれ過剰発現させた細胞系を用い、免疫沈降後、マススペクトロメトリーを行い、interactome解析を行った。変異導入系では、sphingosine 1-phosphate lyase（SGPL1）を含む、脂質代謝に関連するinteractomeが排他的に見られた。SGPL1はMSの治療薬の一つであるfingolimodの作用機序にも影響を与える酵素であり、本変異の有無がfingolimodの作用に影響を与える可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンフランシスコ校/マイアミ大学(米国)
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)
• [雑誌論文] Effects of HLA genetic risk burden on disease phenotypes in multiple sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Keshavan A, Gourraud PA, Zhu AH, Datta E, Schlaeger R, Caillier SJ, Santaniello A, Lizee A, Himmelstein DS, Baranzini SE, Hollenbach J, Cree BAC, Hauser SL, Oksenberg JR, Henry RG.
  • 雑誌名: JAMA Neurol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An ImmunoChip study of multiple sclerosis risk in African Americans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Madireddy L, Khankhanian P, Matsushita T, Caillier SJ, More JM, Gourraud PA, McCauley JL, Beecham A, International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Piccio L, Herbert J, Khan O, Cohen J, Stone L, Santaniello A, Cree BAC, Onengut-Gumuscu S, Rich SS, Hauser SL, Sawcer S, Oksenberg JR.
  • 雑誌名: Brain 巻: 138 号: 6 ページ: 1518-1530
  • DOI: 10.1093/brain/awv078
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A non-synonymous single-nucleotide polymorphism associated with multiple sclerosis risk affects the EVI5 interactome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Didonna A, Isobe N, Caillier SJ, Li KH, Burlingame AL, Hauser SL, Baranzini SE, Patsopoulos NA, Oksenberg JR.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 ページ: 7151-7158
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct features of IgG2 aquaporin-4 antibody carriers with neuromyelitis optica. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Kawano Y, Masaki K, Yoshimura S, Murai H, Yamasaki R, Kira J.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 6 号: 2 ページ: 154-158
  • DOI: 10.1111/cen3.12179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Multiple Sclerosis Genetics Consortium Copy Number Variations in Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica. (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Sato, K. Yamamoto, T. Matsushita, N. Isobe, Y. Kawano, K, Iinuma, M. Niino, T. Fukazawa, Y. Nakamura, M. Watanabe, T. Yonekawa, K. Masaki, S. Yoshimura, H. Murai, R. Yamasaki, J. Kira
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 78 号: 5 ページ: 762-774
  • DOI: 10.1002/ana.24511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Latitude and HLA-DRB1 alleles independently affect the emergence of cerebrospinal fluid IgG abnormality in multiple sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Niino M, et al
  • 雑誌名: Mult Scler 巻: 21 号: 9 ページ: 1112-1120
  • DOI: 10.1177/1352458514560924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole genome sequences of 2 octogenarians with sustained cognitive abilities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nickles D, Madireddy L, Patel N, Isobe N, Miller BL, Baranzini SE, Kramer JH, Oksenberg JR.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 36 号: 3 ページ: 1435-1438
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.11.003
  • 査読あり
• [学会発表] A multiple sclerosis disease-risk variant in EVI5 links susceptibility to the S1P pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Didonna A, Isobe N, Caillier SJ, Li KH, Burlingame AL, Hauser SL, Baranzini SE, Patsopoulos NA, Oksenberg JR.
  • 学会等名: American Neurological Association 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-09-27