固体分散体による難水溶性薬物の溶解性改善メカニズムの解明及び処方最適化

• 研究課題/領域番号: 14J03968
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 植田 圭祐 千葉大学, 薬学研究院, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 核磁気共鳴法 / 過飽和溶液 / HPMC-AS / STD-NMR

研究実績の概要

アセチル基及びサクシノイル基の割合が異なる二種のHPMC-AS (AS-LF及びAS-HF)溶液中における薬物(Carbamazepine: CBZ)及びHPMC-AS間の分子間相互作用をNMRにより評価した。CBZ/AS-HF溶液中におけるNOESYスペクトルにおいて薬物及びAS-HF間に相関ピークが認められ、溶液中においてCBZ及びAS-HFは分子間相互作用を形成していることが示唆された。一方、AS-LF溶液中では薬物及びHPMC-AS間にNOESY相関ピークが認められず、AS-LFとCBZ間の分子間相互作用はAS-HFと比較して弱いと考察した。更なる詳細な分子間相互作用の解明を目的として、CBZ/AS-HF溶液中でCBZピークを選択励起し、Saturation transfer difference (STD)-NMR測定を行った。その結果、HPMC-AS中のアセチル基プロトンにおいて最も強いSTDピークが認められ、HPMC-AS中のサクシノイル基のSTDピーク強度は極めて小さくなった。STDピーク強度は励起したCBZピークとの相互作用の強さに比例して増加することから、溶液中においてCBZはHPMC-AS中のアセチル基と特に強く相互作用を形成していると推察した。AS-LFと比較してアセチル基の割合が多くサクシノイル基の割合が少ないAS-HFは、より強い薬物結晶化抑制能を有することが確認されており、NMR測定により認められた各種置換基ごとの薬物との分子間相互作用の強度差が、HPMC-ASの薬物結晶化抑制能に影響を及ぼしていることが示された。
NMR測定を用いて固体分散体による難水溶性薬物の溶解性改善メカニズムを薬物/ポリマー間の分子間相互作用の観点から解析することにより、難水溶性薬物の溶解性をより有効に改善する最適なポリマーの選択が可能となることが示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Equilibrium state at supersaturated drug concentration achieved by hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate: Molecular characterization using 1H NMR technique (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K., Higashi, K., Yamamoto, K., Moribe, K.
  • 雑誌名: Mol. Pharm. 巻: 12 (4) 号: 4 ページ: 1096-1104
  • DOI: 10.1021/mp500588x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effect of HPMCAS functional groups on drug crystallization from the supersaturated state and dissolution improvement (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K., Higashi, K., Yamamoto, K., Moribe, K
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 464 (1-2) 号: 1-2 ページ: 205-213
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug solubilization mechanism of alpha-glucosyl stevia by NMR spectroscopy (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhang, J., Higashi, K., Ueda, K., Kadota, K., Tozuka, Y., Limwikrant, W., Yamamoto, K., Moribe, K.
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 465 (1-2) 号: 1-2 ページ: 255-261
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.01.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nondestructive multicomponent terahertz chemical imaging of medicine in tablets (2014)
  • 著者名/発表者名: Ajito, K., Kim, J.-Y., Ueno, Y., Song, H.-J., Ueda, K., Limwikrant, W., Yamamoto, K., Moribe, K.
  • 雑誌名: J. Electrochem. Soc. 巻: 161 (9) 号: 9 ページ: B171-B175
  • DOI: 10.1149/2.0201409jes
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition mechanism of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate on drug crystallization in gastrointestinal fluid and drug permeability from a supersaturated solution (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K., Higashi, K., Kataoka, M., Yamashita, S., Yamamoto, K., Moribe, K.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharm. Sci. 巻: 62 ページ: 293-300
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2014.06.007
  • 査読あり
• [学会発表] HPMC-ASの薬物結晶化抑制作用に及ぼす胆汁酸及び脂質の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 植田圭祐, 東顕二郎, 片岡誠, 山下伸二, 山本恵司, 森部久仁一
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸(兵庫)
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 過飽和溶液からの結晶化挙動に及ぼすNaringenin光学純度の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
  • 学会等名: 第31回製剤と粒子設計シンポジウム
  • 発表場所: 博多(福岡)
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] HPMC及びPVPの薬物結晶化抑制機構の違いが膜透過性に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大塚 直哉, 植田 圭祐, 清水 梢, 片川 和明, 熊本 卓哉, 東 顕二郎, 山本 恵司, 森部 久仁一
  • 学会等名: 製剤機械技術学会第24回大会
  • 発表場所: 名古屋(愛知)
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-09
• [学会発表] 水溶性薬物の溶解性及び膜透過性に及ぼす各種ポリマーの影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
  • 学会等名: 第39回製剤・創剤セミナー
  • 発表場所: 掛川(静岡)
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [備考] 製剤工学研究室ホームページ
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/seizai/