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ダウン症候群における造血異常の発症メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 14J04075
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 小児科学
研究機関大阪大学

研究代表者

大森 早也佳  大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2014-04-25 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2016年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2014年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードダウン症候群 / iPS細胞 / ゲノム編集 / ヒトiPS細胞 / ゲノム編集技術
研究実績の概要

ダウン症候群では白血病を高率に発症する。血球でのGATA-1突然変異と21染色体のトリソミーの相互作用によると思われるがそのメカニズムは不明である。そこで本研究では、ダウン症患者からのヒトiPS細胞とTALEN、さらにはCRISPR/Cas9システムなどのゲノム編集技術をもちいた遺伝子組換えにより、GATA-1変異と21番染色体への領域欠失を導入することにより、ダウン症候群における病態責任領域および責任遺伝子の同定と、病態メカニズムの解明を行った。
さらにトリソミーiPS細胞から3本の21番染色体のうち1本をアレル特異的に除去する方法を確立し、21番染色体の核内配置ならびに遺伝子発現に対する作用を明らかにすることに成功した。21トリソミーは染色体の由来に依存して核内配置に違いがあり、母由来の21番染色体のペアは近接し父由来の1本は離れた特徴的な配置をとることが分かった。また核膜からの距離に関しても、母由来の2本の21番染色体は父由来と比べてより核膜より遠い位置にあることも明らかになった。これらの細胞について遺伝子発現パターンを解析すると、50個の遺伝子のうち15個において、母親由来染色体において有意に発現量が上昇していることが分かってきた。健常児のiPS細胞上では21番染色体の核内配置に母・父の違いによる影響はみられないことから、不分離によって生じた2本の染色体は、なんらかのメカニズムでその相互作用を維持しており、核内配置ならびに遺伝子発現パターンに影響を及ぼしていることを明らかにすることでできた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2017 2016 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] A Pair of Maternal Chromosomes Derived from Meiotic Nondisjunction in Trisomy 21 Affects Nuclear Architecture and Transcriptional Regulation2017

    • 著者名/発表者名
      Sayaka Omori, Hideyuki Tanabe, Kimihiko Banno, Ayumi Tsuji, Nobutoshi Nawa, Katsuya Hirata, Keiji Kawatani, Chikara Kokubu, Junji Takeda, Hidetoshi Taniguchi, Hitomi Arahori, Kazuko Wada, Yasuji Kitabatake1, and Keiichi Ozono
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 号: 1 ページ: 764-764

    • DOI

      10.1038/s41598-017-00714-7

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Systematic cellular disease models reveal synergistic interactions of trisomy 21 and GATA1 mutations in hematopoietic abnormalities2016

    • 著者名/発表者名
      K. Banno, S. Omori, K. Hirata, N. Nawa, N. Nakagawa, K. Nishimura, M. Ohtaka, M. Nakanishi, T. Sakuma, T. Yamamoto, T. Toki, E. Ito, T. Yamamoto, C. Kokubu, J. Takeda, H. Taniguchi, H. Arahori, K. Wada, Y. Kitabatake and K. Ozono
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 15 号: 6 ページ: 1-15

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2016.04.031

    • NAID

      120007135439

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Analysis of transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome using gene editing technologies2014

    • 著者名/発表者名
      北畠 康司、坂野 公彦、大森 早也佳、平田 克弥、荒堀 仁美、松浪 桂、谷口 英俊、和田 和子、橋井 佳子、大高 真奈美、中西 真人、佐久間 哲史、山本 卓、大薗 恵一
    • 学会等名
      第76回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府大阪市)
    • 年月日
      2014-10-31 – 2014-11-01
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

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公開日: 2015-01-22   更新日: 2024-03-26  

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