研究課題
特別研究員奨励費
HMGB1は様々な死細胞より放出される代表的なDAMPsであり、自然免疫活性化に関わるとともに近年では動脈硬化やがんなどの病態進展に深く関わることが知られている。そこで当研究室の作成したHMGB1コンディショナルノックアウトマウスにおいて、chronic myeloid leukemiaモデルを用い、HMGB1の造血器腫瘍における役割についても検討を行うこととした。コンディショナルノックアウトマウス由来の骨髄細胞にbcr-ablキメラ遺伝子を導入し、野生型マウスに移植した。移植後8日後よりタモキシフェン投与を行うと、タモキシフェン投与群においては、コントロール群と比較し、生存期間が有意に延長していることが明らかとなった。これらの結果はHMGB1が腫瘍細胞の生存に有利に働くことを示唆しており、HMGB1が造血器腫瘍において治療標的となりうることを示している。HMGB1は自然免疫応答を活性化するDAMPであるが、自然免疫応答を抑制するようなDAMPの存在は明らかとなっていない。私はネクローシスを起こした細胞から代表的な炎症性サイトカインであるTNF-alphaの産生を抑制する分子が放出されることを見出した。この分子は脂質分画中に存在することが判明し、質量分析によりPGE2であることがわかった。PGE2はまたアポトーシスやパイロトーシスといった種々の細胞死においても放出され、免疫抑制性のDAMPであることが明らかとなった。また、PGE2をネクローシス細胞より除去すると、死細胞による炎症反応が試験管内、また生体内においても、炎症性疾患やがんといったモデルにおいて顕著に増強されることがわかった。これら免疫抑制性のDAMP分子に対する一連の解析は Proceedings of the National Academy of Sciencesに受理された。今後HMGB1コンディショナルノックアウトマウスの解析や死細胞由来分子の同定を通じ、自然免疫に関わる分子と造血器腫瘍を含めた腫瘍病態の解明を進めていきたい。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
巻: 113 号: 14 ページ: 3844-3849
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Bone Marrow Transplant
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