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DNA損傷応答を介した色素幹細胞の自己複製制御の仕組み

研究課題

研究課題/領域番号 14J05015
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 実験病理学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

森永 浩伸  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特別研究員(SPD)

研究期間 (年度) 2014-04-25 – 2017-03-31
研究課題ステータス 完了 (2016年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2015年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2014年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
キーワード色素幹細胞 / 毛包幹細胞 / DNA損傷 / 組織幹細胞
研究実績の概要

組織の恒常性維持や再生の要となる組織幹細胞は、加齢に伴う様々なストレスにより枯渇及びがん化などの異常増殖が見られるようになる。枯渇と異常増殖と言う一見して逆の細胞応答がどのようなストレスによって、またどのような細胞内シグナルによって引き起こされるかをマウス色素幹細胞に着目して調べるため、昨年度までに申請者は放射線やH2O2と言ったストレスが幹細胞の枯渇を引き起こし、DMBAや紫外線と言ったストレスが異常増殖を引き起こすことを明らかにした。さらに色素幹細胞の枯渇が、DNA鎖切断の修復に重要なATR遺伝子を欠損しても生じることに着目し、色素幹細胞の枯渇が幹細胞自身のDNA損傷によるものかニッチの損傷によるものかを決定するため、ATR遺伝子をそれぞれで欠損したマウス(Tyr-cre;ATRflox/-, K15crePR;ATRflox/-)を調べたところ、前者でのみ白髪化が起きることが分かり、幹細胞の枯渇には幹細胞自身の損傷が重要であることがわかった。
DMBAなどによって色素幹細胞の異常増殖すなわちメラノーマ前がん病変が生じるが、この時の色素幹細胞及びそのニッチである毛包幹細胞の遺伝子発現解析から、毛包幹細胞内のSCFをスタートとする一連の増殖シグナル経路が重要であることが示唆された。実際に、SCFを毛包幹細胞特異的に欠損したマウス(K15crePR;SCFflox/flox)ではDMBAによるメラノーマ前がん病変の発生が大きく減少すること、逆にSCFをニッチ特異的に過剰発現したマウスではメラノーマ前がん病変の発生が大きく増加することがわかった。またヒトのメラノーマにおいても同様にSCFの過剰発現が見られるものがあることもわかった。現在ヒトメラノーマの発症原因の解明にはメラノーマ自身の変異に着目した研究が行われているが、ニッチ由来因子の変化を調べる必要性を本研究が示唆している。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2016 実績報告書
  • 2015 実績報告書
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (1件)

すべて 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件)

  • [雑誌論文] Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis.2016

    • 著者名/発表者名
      Matsumura H, Mohri Y, Binh NT, Morinaga H, Fukuda M, Ito M, Kurata S, Hoeijmakers J, and Nishimura EK.
    • 雑誌名

      Science

      巻: 351(6273) 号: 6273 ページ: 575-575

    • DOI

      10.1126/science.aad4395

    • 関連する報告書
      2015 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり

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公開日: 2015-01-22   更新日: 2024-03-26  

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