マイクロＲＮＡ－３３ａ／ｂとそのパッセンジャー鎖による代謝調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 14J05148
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西野 共達 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: マイクロRNA / 脂質代謝 / コレステロール / 動脈硬化 / 核酸医療 / HDL-コレステロール

研究実績の概要

1) miR-33bと動脈硬化: miR-33b+/+Apoe-/-マウスでは、miR-33b-/-Apoe-/-マウスと比べて、血清HDL-C値の低下を認め、動脈硬化巣の増大と質的悪化を認めた。またこれまでmiR-33a欠損マウスでは認められなかったリポ蛋白代謝の変化を認めた。
2) miR-33欠損マウスとmiR-33bノックインマウスの交配: miR-33a-/-miR-33b-/-マウス(miR-33欠損マウス)、miR-33a+/+miR-33b-/-マウス(野生型)、miR-33a-/-miR-33b+/+マウス(ノックインノックアウトマウス)、miR-33a+/+miR-33b+/+マウス(miR-33bノックインマウス、ヒト化マウス)の四系統のマウスの樹立し、血清脂質プロファイル等のデータを収集した。結果、臓器・組織特異的にmiR-33a, miR-33bの発現レベルに違いがあることが明らかとなった。一例として、肝臓においてはmiR-33bがmiR-33aよりも多く発現し、血清HDL-C値に与える影響がより大きいことが明らかとなった。これらは今後の臓器・組織特異的なmiR-33a/b抑制治療を見据えた上での重要なデータとなる。
3) 臓器特異的miR-33a欠損マウスを用いた検討: miR-33aflox/floxマウスを樹立し、肝臓特異的miR-33a欠損マウスを確立した。全身ノックアウトマウスと同様に血清HDL-C値が上昇することが確認した。今後全身ノックアウトマウスで確認された表現型との関連について研究を進める。また、線維芽細胞特異的miR-33aノックアウト(Periostin-Cre)を用い、心臓線維芽細胞におけるコレステロール代謝が、心不全モデルにおける線維化に関わることが明らかとした(Nishiga M et al, Circ Res 2016)。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(3) 号: 3 ページ: e0172798-e0172798
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic changes of serum microRNA-122-5p through therapeutic courses indicates amelioration of acute liver injury accompanied by acute cardiac decompensation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Koyama, Takashi Kuragaichi, Yukihito Sato, Yasuhide Kuwabara, Shunsuke Usami, Takahiro Horie, Osamu Baba, Daihiko Hakuno, Yasuhiro Nakashima, Tomohiro Nishino, Masataka Nishiga, Tetsushi Nakao, Hidenori Arai, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 4 号: 2 ページ: 112-121
  • DOI: 10.1002/ehf2.12123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: - 号: 5 ページ: 835-847
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.309528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-density lipoprotein cholesterol levels and cardiovascular outcomes in Japanese patients after percutaneous coronary intervention: a report from the CREDO-Kyoto registry cohort-2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Ono K, Shiomi H, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Shizuta S, Tada T, Tazaki J, Horie T, Kuwabara Y, Baba O, Nishino T, Kita T, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2 Investigators.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 242(2) 号: 2 ページ: 632-8
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.05.010
  • NAID: 120005678183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNAs and High-Density Lipoprotein Cholesterol Metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Kimura T.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 56 号: 4 ページ: 365-371
  • DOI: 10.1536/ihj.15-019
  • NAID: 130005087574
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression Patterns of miRNA-423-5p in the Serum and Pericardial Fluid in Patients Undergoing Cardiac Surgery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Usami S, Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Hakuno D, Nakashima Y, Nishiga M, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Wang J, Ueyama K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10(11) 号: 11 ページ: e0142904-e0142904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142904
  • NAID: 120005749912
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33a/b in Lipid Metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Yokode M, Kita T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 79 号: 2 ページ: 278-284
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-1252
  • NAID: 130004927073
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-451 exacerbates lipotoxicity in cardiac myocytes and high-fat diet-induced cardiac hypertrophy in mice through suppression of the LKB1/AMPK pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Watanabe S, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakao T, Nishino T, Otsu K, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 116 号: 2 ページ: 279-288
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.304707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interpapillary muscle distance independently affects severity of functional mitral regurgitation in patients with systolic left ventricular dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kim K, Kaji S, An Y, Nishino T, Tani T, Kitai T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 148 号: 2 ページ: 434-440
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2013.09.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1) exhibit reduced HDL-C in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 5312-5312
  • DOI: 10.1038/srep05312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kimura T and Ono K
  • 学会等名: Keystone Symposium RNA-Based Approaches in Cardiovascular Diseases
  • 発表場所: Keystone, CO, USA
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kimura T and Ono K
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会総会学術集会
  • 発表場所: 金沢、日本
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33bは動脈硬化形成を促進させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 西野共達、堀江貴裕、馬場理、桑原康秀、中尾哲史、西賀雅隆、宇佐美俊輔、出原正康、中関典子、井手裕也、小山智史、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: 東京、日本
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes formation of vulnerable atherosclerotic plaque (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Nishino
  • 学会等名: 新学術領域 転写体者システム若手ワークショップ
  • 発表場所: 山梨県
  • 年月日: 2016-02-04
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Nishino, Takahiro Horie, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Koh Ono
  • 学会等名: 新学術領域 転写代謝システム若手ワークショップ
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2015-02-06
• [学会発表] MicroRNA-33, located within Srebf2 intron, regulate fatty acid synthesis via targeting SREBF-1 in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Nishino, Takahiro Horie, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Fumiko Nakazeki, Yuya Ide, Satoshi Koyama, Naoya Sowa Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Microrna-33, Located within Srebf2 Intron, Regulate Fatty Acid Synthesis Via Targeting SREBP-1 in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Nishino, T. Horie, O. Baba, Y. Kuwabara, T Nakao, M. Nishiga, S. Usami, M. Izuhara, Y. Ide, F. Nakazeki, S. Koyama, M. Yokode, T. Kita, T. Kimura, K. Ono
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: 米国 シカゴ
  • 年月日: 2014-11-17
• [学会発表] microRNA-33, embedded in Srebf2 intron, regulate fatty acid synthesis through targeting SREBP-1 in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Nishino, T. Horie, O. Baba, Y. Kuwabara, T. Nakao, M. Nishiga, S. Usami, M. Izuhara, K. Ono
  • 学会等名: MSDA 2014: 9th Metabolic Syndrome, Type2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] MicroRNA-33a, embedded in Srebf2 gene, regulate lipogenetic pathway in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Nishino, T. Horie, O. Baba, Y. Kuwabara, T. Nakao, M. Nishiga, S. Usami, M. Izuhara, K. Ono
  • 学会等名: ESC CONGRESS 2014
  • 発表場所: スペイン バルセロナ
  • 年月日: 2014-09-01
  • 招待講演
• [学会発表] microRNA-33は生体内でSREBP-1を介して脂肪酸合成を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 西野共達
  • 学会等名: 新学術領域 転写代謝システム班会議
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-07-12
• [備考] 京都大学医学部附属病院 循環器内科
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/
• [備考] 京都大学医学部附属病院循環器内科 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/