皮膚免疫応答におけるＣＯＸ阻害薬の薬理作用の検討およびプロスタノイドの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 14J05400
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 野々村 優美 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: NSAIDs / PAR-2 / クラスリン / cAMP / PGE2-EP2 / アトピー性皮膚炎 / TSLP / KLK5 / PAR2 / PGE2 / EP2 / インドメタシン / 皮膚免疫反応 / Th1型免疫反応 / Th2型免疫反応 / COX阻害薬 / IL-4

研究実績の概要

昨年度までの研究により、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害薬であるインドメタシンは抗炎症作用を持つにもかかわらずTh2型皮膚免疫反応においては炎症を増強すること、そのメカニズムとして、PGE2-EP2を介し、ケラチノサイトからの胸腺間質性リンパ球新生因子(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)産生の増強がかかわっていることが示唆された。
In vitroでケラチノサイトをPGE2-EP2アゴニストを用いて刺激すると、細胞膜上のPAR-2が細胞膜から細胞内へ移動する(internalization)という現象が誘導された。また、インドメタシンを塗布したマウス耳介皮膚ではケラチノサイト細胞膜上のPAR-2の発現が増強していた。以上より、PGE2-EP2シグナルはケラチノサイト細胞膜上のPAR-2のinternalizationを誘導することでTSLP過剰産生に対して抑制的に働くと考えられた。
さらに、in vitro での検討で、EP2 アゴニストによってPAR-2がリン酸化され、PAR-2はcAMPでもリン酸化された。クラスリン阻害剤を添加すると、この現象が阻害された。さらに、PGE2-EP2刺激で細胞表面のPAR-2の発現が抑制され、クラスリン阻害剤を添加すると、PGE2-PE2刺激の効果は観察されなかった。以上から、ケラチノサイトにおいて、PGE2-EP2刺激によってcAMPを介してPAR-2リン酸化を生じ、PAR-2 internalizationが誘導されること、この現象はクラスリン依存性であることが示された。
以上から、NSAIDsによるアトピー増悪のメカニズムの一つとして、NSAIDsによりPGE2産生が阻害され、EP2を介したPAR-2 internalizationが抑制されて、Th2型反応が促進されるという機序が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] ADAMTSL5 is upregulated in melanoma tissues in patients with idiopathic psoriasis vulgaris induced by nivolumab. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nonomura Y, Otsuka A, Ohtsuka M, Yamamoto T, Dummer R, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31(2) 号: 2
  • DOI: 10.1111/jdv.13818
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased Filaggrin Level May Lead to Sweat Duct Obstruction in Filaggrin Mutant Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Rerknimitr P, Tanizaki H, Yamamoto Y, Amano W, Nakajima S, Nakashima C, Nonomura Y, Wititsuwannakul J, Miyachi Y, Otsuka A, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 137(1) 号: 1 ページ: 248-251
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.07.036
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamic biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nonomura Y, Otsuka A, Nakashima C, Seidel JA, Kitoh A, Dainichi T, Nakajima S, Sawada Y, Matsushita S, Aoki M, Takenouchi T, Fujimura T, Hatta N, Koreeda S, Fukushima S, Honda T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 5(12) 号: 12 ページ: e1248327-e1248327
  • DOI: 10.1080/2162402x.2016.1248327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumour hypoxia promotes melanoma growth and metastasis via High Mobility Group Box-1 and M2-like macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huber R, Meier B, Otsuka A, Fenini G, Satoh T, Gehrke S, Widmer D, Levesque MP, Mangana J, Kerl K, Gebhardt C, Fujii H, Nakashima C, Nonomura Y, Kabashima K, Dummer R, Contassot E, French LE.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 29914-29914
  • DOI: 10.1038/srep29914
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of basophils and mast cells in cutaneous inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsuka A, Nonomura Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Semin Immunopathol 巻: 38(5) 号: 5 ページ: 563-70
  • DOI: 10.1007/s00281-016-0570-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor partially induces pruritus via epidermal hyperinnervation in imiquimod-induced psoriasiform dermatitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wong LS, Otsuka A, Yamamoto Y, Nonomura Y, Nakashima C, Honda T, Dainichi T, Kitoh A, Nakajima S, Hirakawa S, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 83(2) 号: 2 ページ: 148-51
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.04.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of granzyme B and interferon-γ mRNA in responding lesions by treatment with nivolumab for metastatic melanoma: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Anegawa H, Otsuka A, Kaku Y, Nonomura Y, Fujisawa A, Endo Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 30(12) 号: 12
  • DOI: 10.1111/jdv.13567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual CD4/CD8-positive Ichthyosiform Mycosis Fungoides with Lymph Node, Peripheral Blood and Cardiac Involvement: A Case Report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaku Y, Otsuka A, Tanizaki H, Shibuya R, Endo Y, Nonomura Y, Hirata M, Fujimoto M, Ohmori K, Sakurai T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 96(4) 号: 4 ページ: 564-6
  • DOI: 10.2340/00015555-2305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Idiopathic thrombocytopenic purpura induced by nivolumab in a metastatic melanoma patient with elevated PD-1 expression on B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanameishi S, Otsuka A, Nonomura Y, Fujisawa A, Endo Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: 27(3) 号: 3 ページ: 546-7
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of Activation Markers on Basophils in Patients with Papuloerythroderma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otake H, Otsuka A, Nonomura Y, Iga N, Kabashima K.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 96 号: 3 ページ: 410-411
  • DOI: 10.2340/00015555-2255
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR5 and CXCR3 expression in a case of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Otsuka A, Nonomura Y, Kaku Y, Dainichi T, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 30(8) 号: 8 ページ: 1413-5
  • DOI: 10.1111/jdv.13258
  • 査読あり
• [学会発表] Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamics biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Nonomura Y, Otsuka A, Seidel JA, Nakashima C, Kabashima K
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第41回年次学術大会・総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-12-08
• [学会発表] Immunological analysis of metastatic melanoma patients treated with nivolumab; Is the Th9 subset a possible biomarker of treatment efficacy? (2016)
  • 著者名/発表者名: Nonomura Y, Otsuka A, Seidel JA, Nakashima C, Kabashima K
  • 学会等名: 2nd Inflammatory Skin Disease Summit
  • 発表場所: New York Academy of Medicine
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会