乳がん幹細胞の新規分子標的の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 14J05402
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富永 香菜 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / がん幹細胞 / 乳がん / 分子生物学 / シグナル伝達 / 酸化還元反応 / 細胞生物学

研究実績の概要

本研究では、乳がん幹細胞のスフェア形成能や腫瘍形成能に寄与する分子として発見したMICAL3の機能性を明らかにすることを目的としている。採用第１年度目には、乳がん細胞においてMICAL3のmonooxygenaseドメイン がセマフォリンシグナル下流で働くCRMP2の二量体形成を介在し、スフェア形成を促進している可能性があることを明らかにしている。今年度は、まず、セマフォリンシグナルの受容体のひとつであるNeuropilin-1に着目し実験を行った。乳がん臨床検体由来の細胞を用いてNeuropilin-1が発現している細胞の特徴を調べた結果、Neuropilin-1発現細胞にのみ乳がん幹細胞のスフェアが形成されることを見出した。また、Neuropilin-1中和抗体を用いてシグナルを抑制するとスフェア形成能が低下することが明らかになった。次に、Neuropilin-1をレセプターとしたMICAL3-CRMP2二量体化シグナルががん幹細胞の細胞分裂の時に働くのではないかと推測し検討を行うことにした。臨床検体細胞由来NP1陽性細胞を低密度で播種し、１度細胞分裂した時に、CRMP2と結合し、かつ、未分化細胞で発現すると報告されているNumbの免疫染色を行った。その結果、セマフォリン刺激下においてNP1/Numb両陽性の細胞は対称性分裂を起こすこと、また、MICAL3の発現を抑制した細胞ではNP1/Numb両陰性の細胞に分裂する割合が高くなることがわかった。したがって、セマフォリン刺激下において、MICAL3を介したCRMP2の二量体化が引き起こされることによって、Numbが安定化され、NP1陽性乳がん幹細胞の対称性分裂を伴う腫瘍形成を引き起こすことが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Oncogenic fusion gene CD74-NRG1 confers cancer stem cell-like properties in lung cancer through a IGF2 autocrine/paracrine circuit (2016)
  • 著者名/発表者名: Murayama T, Nakaoku T, Enari T, Nishimura T, Tominaga K, Nakata A, Tojo A, Sugano S, Kohno T, Gotoh N.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76 号: 4 ページ: 974-983
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-2135
  • NAID: 120005741610
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Dependence on the HER2/3-NFκB-IGF2-ID1 circuit as a fundamental mechanism for stabilization of the stemness of breast cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kana Tominaga, Teppei Shimamura, Natsuko Kimura, Takahiko Murayama, Yohei Shimono, Hideshi Ishii, Hideyuki Saya, Kei-ichiro Tada, Arinobu Tojo, Satoru Miyano, and Noriko Gotoh
  • 学会等名: Keystone Symposia, Stem Cells and Cancer
  • 発表場所: コロラド州 (アメリカ)
  • 年月日: 2016-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Semaphorin/MICAL3/CRMP2 regulates tumor initiating activity in human breast cancer stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kana Tominaga, Hajime Kanauchi, Masao, Yano,Toshihisa Ogawama, Kei-ichiro Tada, Arinobu Tojo and Noriko Gotoh
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] HER2/3-NFκB-IGF2-ID1 circuit addiction as a fundamental mechanism for stabilization of the stemness of breast cancer cells in their niche (2015)
  • 著者名/発表者名: Kana Tominaga, Teppei Shimamura, Natsuko Kimura, Takahiko Murayama, Yohei Shimono, Hideshi Ishii, Hideyuki Saya, Kei-ichiro Tada, Arinobu Tojo, Satoru Miyano, and Noriko Gotoh
  • 学会等名: The 13th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-05-29
• [学会発表] HER-NFκB induced IGF2 loop as a fundamental mechanism for breast cancer stem and niche cell maintenance (2015)
  • 著者名/発表者名: 富永 香菜、島村 徹平、金内 一、清水 誠一郎、西岡 琴江、下野 洋平、石井 秀始、森 正樹、辻 英一、多田 敬一郎、小川 利久、東條 有伸、宮野 悟、後藤 典子
  • 学会等名: 文部科学省 新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂（東京）
  • 年月日: 2015-01-27 – 2015-01-28
• [学会発表] HER2/3-NFκB-IGF2-ID1 circuit addiction as a fundamental mechanism for stabilization of the stemness of breast cancer cells in their niche (2015)
  • 著者名/発表者名: Kana Tominaga, Teppei Shimamura, Natsuko Kimura, Takahiko Murayama, Yohei Shimono, Hideshi Ishii, Hideyuki Saya, Kei-ichiro Tada, Arinobu Tojo, Satoru Miyano, and Noriko Gotoh
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム/共同利用・共同研究拠点シンポジウム がん幹細胞・微小環境・分子標的
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] HER-NFκB induced IGF2 loop as a fundamental mechanism for breast cancer stem and niche cell maintenance (2014)
  • 著者名/発表者名: Kana Tominaga, Teppei Shimamura, Hajime Kanauchi, Seiichiro Shimizu, Kotoe Nishioka, Yohei Shimono, Hideshi Ishii, Hideyuki Saya, Masaki Mori, Ei-ichi Tsuji, Kei-ichiro Tada, Toshihisa Ogawa, Arinobu Tojo, Satoru Miyano, and Noriko Gotoh
  • 学会等名: 第37回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-06
• [学会発表] HER/NF-κB induced IGF2 loop as a fundamental mechanism for breast cancer stem and niche cell maintenance (2014)
  • 著者名/発表者名: Kana Tominaga, Teppei Shimamura, Hajime Kanauchi, Seiichiro Shimizu, Kotoe Nishioka, Yohei Shimono, Hideshi Ishii, Hideyuki Saya, Masaki Mori, Ei-ichi Tsuji, Kei-ichiro Tada, Toshihisa Ogawa, Arinobu Tojo, Satoru Miyano, and Noriko Gotoh
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Insulin-like growth factor regulates breast cancer stem cell properties (2014)
  • 著者名/発表者名: Kana Tominaga, Kunihiko Hinohara, Teppei Shimamura, Hiroaki Fukuda, Hajime Kanauchi, Seiichiro Shimizu, Kotoe Nishioka, Ei-ichi Tsuji, Kei-ichiro Tada, Yohei Shimono, Masaki Mori, Hideshi Ishii, Toshihisa Ogawa, Satoru Miyano, Arinobu Tojo, and Noriko Gotoh
  • 学会等名: 第12回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学百年講堂（福岡）
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [図書] Surgery Frontier (2015)
  • 著者名/発表者名: 富永香菜、後藤典子
  • 総ページ数: 120
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 東京大学医科学研究所 分子療法分野・がん分子標的研究グループホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/system-seimei/index.htm
• [産業財産権] 癌の新規分子標的MICAL3 (2015)
  • 発明者名: 後藤典子、富永香菜、東條有伸
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-06-30