ＥＰ４受容体結合分子ＥＰＲＡＰに着目したアルツハイマー病治療の探索

• 研究課題/領域番号: 14J05605
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 基盤・社会脳科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤川 理沙子 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 脳 / ミクログリア / 炎症 / 行動 / グリア細胞

研究実績の概要

A. EPRAPの脳内炎症での機能を解明
我々はEP4受容体新規結合分子EPRAPに着目した研究を行っており、昨年度までにEPRAPがミクログリアでMKK4-JNK経路を介して炎症を促進することを明らかにした。EPRAPはマクロファージで炎症を抑制することが報告されていることから、ミクログリアとマクロファージでのEPRAPの機能の差の原因を調べる為、今年度はマクロファージでEP4-EPRAPを介した抗炎症シグナルに重要であるTPL-2に着目し検討をおこなった。ミクログリアではマクロファージに比べTPL-2のmRNA発現量および蛋白発現量が少なかった。この差がEPRAPの機能の違いに関与している可能性があると考えられる。
B. アルツハイマー病 (AD) の病態生理におけるEPRAPの意義を解明
認知症の中でもADは50%以上と最多を占めており、その治療には原因物質であるβ-amyloid (Aβ) やAβ蓄積に伴う脳内炎症をターゲットとした治療薬が必要である。我々はEPRAPがADの新たな治療ターゲットとなる可能性があると考え、昨年度までに行動実験を実施し、アルツハイマーモデルマウスJ20+/-においてEPRAPの欠損が不安の異常を改善することを明らかにした。今年度はさらにJ20+/-マウスにおいてEPRAP欠損により脳内炎症が抑制されること、EPRAPが脳内Aβ量に影響しないことを明らかにした。
C. 精神疾患におけるEPRAPの意義を解明
昨年度、野生型マウスとEPRAP欠損マウスの網羅的行動実験を実施し、EPRAPが精神疾患様の行動異常を示すこと、EPRAP欠損マウスの脳で神経伝達物質の1つノルエピネフリンが減少していることを明らかにした。今年度はEPRAPが精神疾患に関与するメカニズムを解明するため、神経活動を光で制御するオプトジェネティクス技術を在外研究にて習得した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Behavioral abnormalities and reduced norepinephrine in EP4 receptor-associated protein (EPRAP)-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: (3)Fujikawa R, Higuchi S, Ikedo T, Nagata M, Hayashi K, Yang T, Miyata T, Yokode M, Minami M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 486 号: 2 ページ: 584-588
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EP4 receptor-associated protein in microglia promotes inflammation in the brain (2016)
  • 著者名/発表者名: (1)Risako Fujikawa, Sei Higuchi, Masato Nakatsuji, Mika Yasui, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Masayuki Yokode, and Manabu Minami.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186 号: 8 ページ: 1982-1988
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] EP4 Receptor-Associated Protein in Macrophages Protects against Bleomycin-Induced Pulmonary Inflammation in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: (2)Higuchi S, Fujikawa R, Ikedo T, Hayashi K, Yasui M, Nagata M, Nakatsuji M, Yokode M and Minami M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 197 号: 11 ページ: 4436-4443
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502618
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Prostaglandin E2 Receptor EP4 Regulates Obesity-Related Inflammation and Insulin Sensitivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Mika Yasui, Yukinori Tamura, Manabu Minami, Sei Higuchi, Risako Fujikawa, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Hidenori Arai, Toshinori Murayama, Masayuki Yokode.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 ページ: 1-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EP4 Receptor-Associated Protein in Macrophages Ameliorates Colitis and Colitis-Associated Tumorigenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Masato Nakatsuji, Manabu Minami, Hiroshi Seno, Mika Yasui, Hideyuki Komekado, Sei Higuchi, Risako Fujikawa, Yuki Nakanishi, Akihisa Fukuda, Kenji Kawada, Yoshiharu Sakai, Toru Kita, Peter Libby, Hiroki Ikeuchi, Masayuki Yokode, Tsutomu Chiba.
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 11 ページ: 1-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of Vasohibin-1 in Human Carotid Atherosclerotic Plaque (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryu Fukumitsu, Manabu Minami, Kazumichi Yoshida, Manabu Nagata, Mika Yasui, Sei Higuchi, Risako Fujikawa, Taichi Ikedo, Sen Yamagata, Yasufumi Sato, Hidenori Arai, Masayuki Yokode, Susumu Miyamoto
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 22 号: 9 ページ: 942-948
  • DOI: 10.5551/jat.29074
  • NAID: 130005099293
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] EPRAP in microglia promotes inflammation via MKK4-mediated signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川理沙子
  • 学会等名: 第90回薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] EPRAP欠損マウスは精神疾患様の行動異常を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川理沙子
  • 学会等名: 第26回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] EPRAP deficient mice exhibited behavioral abnormalities (2016)
  • 著者名/発表者名: Risako Fujikawa
  • 学会等名: The 8th HOPE meetings
  • 発表場所: 茨城
  • 年月日: 2016-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] EP4 receptor-associated protein (EPRAP) deficient mice exhibited behavioral abnormalities (2015)
  • 著者名/発表者名: Risako Fujikawa
  • 学会等名: Neuroscience 2015
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会
• [学会発表] ミクログリアのEPRAPは炎症を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤川理沙子
  • 学会等名: 第17回ブレインサイエンス研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-06-06
• [学会発表] EPRAP exerts anti-inflammatory effects through dephosphorylation by PP2A (2015)
  • 著者名/発表者名: Risako Fujikawa, Manabu Minami, Sei Higuchi, Mika Yasui, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Masayuki Yokode
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知)
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] EP4 receptor-associated protein (EPRAP) in microglia promotes inflammation in the brain (2014)
  • 著者名/発表者名: Risako Fujikawa, Manabu Minami, Sei Higuchi, Mika Yasui, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Masayuki Yokode
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center (Washington D.C.)
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] EPRAP欠損マウスは注意欠陥・多動性症候群様の行動異常を示す (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤川理沙子、南学、樋口聖、横出正之
  • 学会等名: 第16回ブレインサイエンス研究会
  • 発表場所: 沖縄かりゆしアーバンリゾート・ナハ (沖縄)
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-06-29