免疫制御におけるＩＱＧＡＰ１の機能解析

• 研究課題/領域番号: 14J06157
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 長島 宏行 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,070千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: T細胞 / OX40 / IQGAP1 / 共刺激 / TRAF5 / TRAF2 / IL-6 / Th17 / EAE / CD4 / Th1

研究実績の概要

IQ motif containing GTPase Activating Protein 1（IQGAP1）は足場タンパク質として細胞骨格の配向を制御し、細胞遊走や細胞間接着に関与する分子である。我々は、IQGAP1がT細胞において、共刺激分子OX40にリガンド刺激依存的に会合すること、IQGAP1がOX40シグナルを負に制御することでT細胞活性化を抑制することを見出し、その分子機構を解析してきた。まず、IQGAP1がOX40に結合する分子メカニズムを明らかにする目的でIQGAP1の欠失変異体（N末端：1－735aa, C末端：744－1657aa）を作成し、OX40との結合能を評価したところ、IQGAP1はC末端744-1657aa領域を介してOX40と結合した。また、TRAF2ノックダウン細胞ではOX40とIQGAP1の相互作用が著しく減少した。そこで、IQGAP1がTRAF2に直接結合するかどうか検討したところ、IQGAP1のC末端領域がTRAF2のRING fingerドメインに結合することが判明した。以上の結果から、IQGAP1はTRAF2を介してOX40に結合すると考えられる。また、IQGAP1のどの領域がOX40シグナルの抑制に必須かを調べるために、上記の2つの欠失変異体IQGAP1をCD4陽性T細胞に遺伝子導入し、OX40シグナルへの影響を評価したところ、IQGAP1のC末端領域（744 - 1657aa）がOX40シグナル抑制に必須であることが判明した。よって、C末端領域を介したIQGAP1 - TRAF2 - OX40 相互作用がOX40シグナル抑制に重要であると考えられる。現在、IQGAP1によるOX40シグナル抑制の分子メカニズムについてより詳細に解析中である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] TNF receptor-associated factor-2 and -5 differentially regulate the instructive IL-6 receptor signaling that requires for Th17 development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Okuyama Y, Hayashi T, Ishii N, and So T.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 196 ページ: 4082-4089
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TNF receptor-associated factor 5 limits inflammatory CD4+ T cell differentiation by antagonizing IL-6-receptor signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Okuyama Y, Asao A, Kawabe T, Yamaki S, Nakano H, Croft M, Ishii N, and So T
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 15 号: 5 ページ: 449-456
  • DOI: 10.1038/ni.2863
  • 査読あり
• [雑誌論文] OX40 and IL-7 play synergistic roles in the homeostatic proliferation of effector memory CD4+ T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaki S, Ine, S, Kawabe T, Okuyama Y, Suzuki N, Soroosh P, Mousavi SF, Nagashima H, Sun S-L, So T, Sasaki T, Harigae H, Sugamura K, Kudo H, Wada M, Nio M, and Ishii N.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 44 号: 10 ページ: 3015-3025
  • DOI: 10.1002/eji.201444701
  • 査読あり
• [学会発表] TRAF2 and TRAF5 have redundant but unequal inhibitory roles in Th17 differentiation mediated by IL-6 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nagashima
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 沖縄、宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] CD4+ T cell-intrinsic TRAF5 negatively regulates Th17 cell-dependent experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nagashima
  • 学会等名: International congress of immunology (ICI) 2016
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] Traf2とTraf5を介したインターロイキン6 (IL-6) シグナル制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長島 宏行
  • 学会等名: 第5回Multidisciplinary meeting on atherosclerosis
  • 発表場所: ウェスティンホテル仙台（仙台市）
  • 年月日: 2016-01-09
• [学会発表] TRAF2 and TRAF5 limit the differentiation of Th17 cells mediated by IL-6. (2015)
  • 著者名/発表者名: 長島 宏行
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] TRAF5 controls Th17 development by antagonizing IL-6-receptor signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島宏行
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府京都市)
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] TNF receptor-associated factor 5 inhibits Th17 differentiation by antagonizing IL-6-receptor signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島宏行
  • 学会等名: The 2nd Symposium of International Immunological Memory and Vaccine Forum
  • 発表場所: La Jolla Institute of Allergy and Immunology （La Jolla, California, USA.）
  • 年月日: 2014-08-25 – 2014-08-26
• [学会発表] TRAF5はIL-6シグナルを制御することでTh17分化を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島宏行
  • 学会等名: 第68回日本細菌学会東北支部総会
  • 発表場所: 東北大学 片平さくらホール (宮城県仙台市)
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-23