癌幹細胞におけるＣＤ４４ｖを介したグルタミン酸放出の意義

• 研究課題/領域番号: 14J06883
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岡崎 章悟 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2015年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 酸化ストレス抵抗性 / xCT / CD44 / 癌幹細胞

研究実績の概要

当初の研究計画においてはCD44バリアント（CD44v）陽性口腔癌のモデルを用いた解析を予定していたが、グリオーマ細胞において上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）がxCTを安定化するという重要な所見を得たので、予定を変更し、はじめに、グリオーマにおけるEGFRによるxCT安定化が腫瘍の進展に及ぼす影響について検討することとした。
EGFRの発現ステータスの異なるグリオーマ細胞株及びグリオーマ組織検体を用いてEGFRとxCTの発現ステータスを比較したところ、その相関関係が認められた。さらに、RNA干渉法によるEGFRのノックダウンはxCTの発現を低下させ、EGFRの過剰発現はxCT発現を亢進させることが明らかになった。EGFRによるxCT安定化はシスチン取り込みと細胞内GSH量の増加さのみならず、グルタミン酸の放出につても上昇が認められ、その効果はxCTを介していることが示された。細胞外グルタミン酸は細胞遊走に寄与することが報告されているため、xCTを介したグルタミン酸放出が細胞遊走に及ぼす影響を検討ところ、xCT阻害剤であるスルファサラジンによりその有意な抑制が認められた。
以上のことより、xCTはEGFR過剰発現グリオーマにおいてその酸化ストレス抵抗性と細胞遊走に寄与することが明らかとなり、その治療標的として有望な分子であることが示された。
今後は、グリオーマにおいて得られた所見がCD44v陽性の上皮系腫瘍においても認められるか検討を行っていく予定である。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Development of an ErbB4 monoclonal antibody that blocks neuregulin-1-induced ErbB4 activation in cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Shogo, Nakatani Fumi, Masuko Kazue, Tsuchihashi Kenji, Ueda Shiho, Masuko Takashi, Saya Hideyuki, Nagano Osamu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 470 号: 1 ページ: 239-244
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The EGF receptor promotes the malignant potential of glioma by regulating amino acid transport system xc(-) (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi K, Okazaki S, Ohmura M, Ishikawa M, Sampetrean O, Onishi N, Wakimoto H, Yoshikawa M, Seishima R, Iwasaki Y, Morikawa T, Abe S, Takao A, Shimizu M, Masuko T, Nagane M, Furnari FB, Akiyama T, Suematsu M, Baba E, Akashi K, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: in press 号: 10 ページ: 2954-2963
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-2121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ink4a/Arf-dependent Loss of Parietal Cells Induced by Oxidative Stress Promotes CD44-dependent Gastric Tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seishima R, Wada T, Tsuchihashi K, Okazaki S, Yoshikawa M, Oshima H, Oshima M, Sato T, Hasegawa H, Kitagawa Y, Goldenring JR, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Prev Res. 巻: 8:492-501 号: 6 ページ: 492-501
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-15-0025-t
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Pimozide induces oxidative stress and cell death on CD44v expressing stem-like cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Shogo Okazaki , Kenji Tsuchihashi, Momoko Yoshikawa, Hideyuki Saya , Osamu Nagano
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] ヒト上皮癌におけるCD44R1（CD44v8、v9、v10）を認識する新規モノクローナル抗体の特異性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田詩歩、常盤遼、岡崎章悟、沖田鋼季、八木秀樹、吉岡年明、大森泰文、益子高
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 新規モノクローナル抗体を用いた、ヒト癌細胞におけるアミノ酸トランスポーター、接着分子及びがん遺伝子産物の特異的発現の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今井田拓也、寺嶋一真、阿部真也、常盤遼、上田詩歩、沖田鋼季、岡崎章悟、八木秀樹、益子高
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27