ＴＤＰ－４３コンフォメーション特異的なＰＥＴプローブの探索研究

• 研究課題/領域番号: 14J06908
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 原田 龍一 東北大学, 加齢医学研究所, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: TDP-43 / 放射性医薬品 / PET / 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / 前頭側頭型認知症

研究実績の概要

筋萎縮側索硬化症(ALS)・前頭側頭型変性症(FTLD)患者の脳内に沈着したTDP-43凝集体に結合する化合物を見出すことをことができれば、それらをポジトロン放出核種で標識し、TDP-43病変を非侵襲的に計測することができる。TDP-43病変の非侵襲的な計測法は、アルツハイマー病で活用されているアミロイドイメージングのように、ALS・FTLDの早期診断や薬効評価系に有効活用することができると考えられる。今年度は、前年度剖検脳をスクリーニングして選定したTDP-43病変を高度に含むFTLD患者の脳切片を用いて研究室が保有する化合物ライブラリーを用いた蛍光染色およびI-125、ポジトロン標識(F-18)化合物を用いたIn vitro オートラジオグラフィーを実施した。
蛍光染色では、TDP-43病変を明瞭に染色される化合物は見いだせなかった。その一方で、I-125およびポジトロン標識(F-18)化合物を用いたIn vitro オートラジオグラフィーでは、TDP-43病変が高度に含まれているFTLD患者切片において集積を示す化合物を見いだすことができた。
また、その化合物の体内動態評価を行ったところ高い脳移行性を有し、その後のクリアランスも良好であった。この化合物はアミロイド/タウを含むAD脳切片においても集積を示し、今後さらなる最適化が必要である。
以上のことから、TDP-43病変に対して高い選択性は有してはいないが、オートラジオグラフィーで集積が認められるレベルの結合性を持つ化合物が見いだせた。今後は、この化合物をリード化合物としてさらなる最適化を進めることで、TDP-43病変の非侵襲的な計測系の開発を目指す。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] microPET Imaging of Tau Pathology with [18F]-THK5117 in two Transgenic Mouse Models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Brendel M, Jaworska A, Probst F, Overhoff F, Korzhova V, Lindner S, Carlsen J, Bartenstein P, Harada R, Kudo Y, Haass C, van Leuven F, Okamura N, Herms J, Rominger A.
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 792-798
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.163493
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Advances in the development of tau PET radiotracers and their clinical applications. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Furukawa K, Furumoto S, Tago T, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Ageing Res Rev. 巻: - ページ: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.arr.2015.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of Tau and Its Ligands in PET Imaging (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Kazuhiko Yanai, Hiroyuki Arai, Yukitsuka Kudo
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 6 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3390/biom6010007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and characterization of 18F-interleukin-8 using a cell-free translation system and 18F-fluoro-L-proline, Journal of Nuclear Medicine (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Shozo Furumoto, Takeo Yoshikawa, Yoichi Ishikawa, Katsutoshi Shibuya, Nobuyuki Okamura, Kiichi Ishiwata, Ren Iwata, Kazuhiko Yanai
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 57(4) 号: 4 ページ: 634-639
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.162602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship of 2-Arylquinolines as PET Imaging Tracers for Tau Pathology in Alzheimer’s Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Tago, Shozo Furumoto, Nobuyuki Okamura, Ryuichi Harada, Hajime Adachi, Yoichi Ishikawa, Kazuhiko Yanai, Ren Iwata, and Yukitsuka Kudo
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 57(4) 号: 4 ページ: 608-614
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.166652
  • 査読あり
• [雑誌論文] 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Tago T, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 57 号: 2 ページ: 208-214
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.164848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal Assessment of Tau Pathology in Patients with Alzheimer's Disease Using [18F]THK-5117 Positron Emission Tomography (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishiki, Aiko Okamura, Nobuyuki Furukawa, Katsutoshi Furumoto, Shozo Harada, Ryuichi Tomita, Naoki Hiraoka, Kotaro Watanuki, Shoichi Ishikawa, Yoichi Tago, Tetsuro Funaki, Yoshihito Iwata, Ren Tashiro, Manabu Yanai, Kazuhiko Kudo, Yukitsuka Arai, Hiroyuki
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 10 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preclinical evaluation of [18F]THK-5015 enantiomers: effects of chirality on its effectiveness as a tau imaging radiotracer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tago T., Furumoto S., Okamura N., Harada R., Adachi H., Ishikawa Y., Yanai K., Iwata R., Kudo Y.
  • 雑誌名: Mol. Imaging Biol. 巻: 未定 号: 2 ページ: 258-266
  • DOI: 10.1007/s11307-015-0879-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau PET imaging in Alzheimer’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Okamura, Ryuichi Harada, Shozo Furumoto, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukistsuka Kudo,
  • 雑誌名: Current Neurology and Neuroscience Reports 巻: 14 号: 11 ページ: 500-500
  • DOI: 10.1007/s11910-014-0500-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Metabolite analysis of tau PET tracer [18F]THK-5351 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Katsutoshi Furukawa, Aiko Ishiki, Ren Iwata, Manabu Tashiro, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo
  • 学会等名: Human Amyloid Imaging Conference 2016
  • 発表場所: Miami, USA
  • 年月日: 2016-01-14
  • 国際学会
• [学会発表] タウイメージングトレーサー[18F]THK-5351の代謝解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、岡村信行、古本祥三、多胡哲郎、岩田錬、谷内一彦、工藤幸司
  • 学会等名: 第55回日本核医学会学術総会
  • 発表場所: ハイアットリージェンシー東京（東京都・新宿区)
  • 年月日: 2015-11-05
• [学会発表] タウPETプローブ[18F]THK-5351の結合特性の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一、岡村信行、古本祥三、多胡哲郎、岩田錬、谷内一彦、工藤幸司
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会
  • 発表場所: リンクステーション青森（青森県・青森市）
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] Validation of the binding specificity of tau PET tracer [18F]THK-5351 on postmortem human brain samples (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Aiko Ishiki, Katsutoshi Furukawa, Naoki Tomita, Tetsuro Tago, Ren Iwata, Manabu Tashiro, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo
  • 学会等名: AAIC2016
  • 発表場所: Washington D.C., USA
  • 年月日: 2015-07-22
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of [18F]THK-5351 for imaging of tau pathology in Alzheimer’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Ren Iwata, Kazuhiko Yanai, Hiroyuki Arai, Yukitsuka Kudo
  • 学会等名: 第10回日本分子イメージング学会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都・江戸川区）
  • 年月日: 2015-05-10
• [学会発表] First-in-human PET study of a novel tau tracer [18F]THK-5351 (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Katsutoshi Furukawa, Aiko Ishiki, Ren Iwata, Manabu Tashiro, Kazuhiko Yanai, Hiroyuki Arai, Yukitsuka Kudo
  • 学会等名: Human Amyloid Imaging Conference 2015
  • 発表場所: Miami, USA
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
• [学会発表] タウイメージングPETトレーサーで見る蛋白質のコンフォメーション (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-30 – 2014-12-01
• [学会発表] Binding characterization of a novel PET tracer [18F]THK-5117 in neurodegenerative diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Tetsuro Tago, Takeo Yoshikawa, Hiroyasu Akatsu, Ren Iwata, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo
  • 学会等名: AAIC2014
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-17