創薬展開を指向した環状ペプチドの新規合成法の開拓研究

• 研究課題/領域番号: 14J07568
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 粟飯原 圭佑 徳島大学, 大学院薬科学教育部, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2016年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2015年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: ペプチド / オレフィンメタセシス / 架橋ペプチド / 固-液融合型ペプチド合成法 / ラクタム架橋ペプチド / 固－液融合型ペプチド合成法 / ペプチド化学

研究実績の概要

本研究では固－液融合型ペプチド合成法を基盤としたオレフィンメタセシスによるラクタム型環状ペプチド合成法の開発と、Microviridin類およびその誘導体合成への応用を目的とした。
申請者はまずペプチドの構造固定化の実用的合成法として、オレフィンメタセシスを利用したアミド型環状ペプチド合成法を確立した。さらにその応用として固－液融合型ペプチド合成法を用いることとした。申請者はこれまでに複数箇所の架橋構造を有するGLP-1アナログの合成を行った。また、固－液融合型ペプチド合成法を用いて疎水性アンカー上にペプチド鎖を伸長し、均一系においてオレフィンメタセシスを行う新たな合成法を確立した。従来の固相担体上におけるオレフィンメタセシス反応は一般的に反応効率が非常に低いのに対し、本手法を用いることで均一系においてオレフィンメタセシス反応と続くオレフィンの還元を行うことが可能となり、その反応性を飛躍的に高めることに成功している。
申請者は本手法を用いたMicroviridin類の架橋部位の構築に取り組んだ。今後の展開としてはアミノ酸改変や部分構造の削除、結合様式の変更を基本戦略とした様々な誘導体も併せて合成することが求められる。それらの活性との関係を精査し、活性発現に重要な構造情報を明らかにすることで、その結果をもとに活性や選択性の発現に重要なアミノ酸残基、または配列が解明できると考えている。
さらに、これと並行して生体内において容易に分解されることが問題であった抗がん活性を有するペプチドに上記の手法で架橋構造を導入した誘導体を種々合成した。その結果、大幅に代謝安定性が向上した誘導体を見出すことに成功した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] One-pot/sequential native chemical ligation using photo-caged crypto-thioester (2016)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Aihara, Kosuke Yamaoka, Naoto Naruse, Tsubasa Inokuma, Akira Shigenaga and Akira Otaka
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 18 号: 3 ページ: 596-599
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b03661
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Facile Preparation of Peptides with C-Terminal <i>N</i>-Alkylamide <i>via</i> Radical-Initiated Dethiocarboxylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, T.; Miyajima, R.; Naruse, N.; Yamaoka, K.; Aihara, K.; Shigenaga, A.*; Otaka, A.*
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 4 ページ: 375-378
  • DOI: 10.1248/cpb.c15-01025
  • NAID: 130005141024
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of SNAIL1 Peptide-Based Irreversible Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inactivators (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh, Keisuke Aihara, Paolo Mellini, Toshifumi Tojo, Yosuke Ota, Hiroki Tsumoto, Viswas Raja Solomon, Peng Zhan, Miki Suzuki, Daisuke Ogasawara, Akira Shigenaga, Tsubasa Inokuma, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Tamio Mizukami, Akira Otaka, Takayoshi Suzuki.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 59 号: 4 ページ: 1531-1544
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01323
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of an intein-inspired amide cleavage chemical device (2016)
  • 著者名/発表者名: Komiya, C.; Aihara, K.; Morishita, K.; Ding, H.; Inokuma, T.; Shigenaga, A.; Otaka, A.*
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 81 号: 2 ページ: 699-707
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b02399
  • NAID: 120006493349
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total chemical synthesis of monoglycosylated GM2 ganglioside activator using a novel cysteine surrogate (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Sato, K. Kitakaze, T. Nakamura, N. Naruse, K. Aihara, A. Shigenaga, T. Inokuma, D. Tsuji, K. Itoh, and A. Otaka
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 51 号: 47 ページ: 9946-9948
  • DOI: 10.1039/c5cc01067e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of lactam-bridged cyclic peptides by using olefin metathesis and diimide reduction (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Aihara, T. Inokuma, C. Komiya, A. Shigenaga, and A. Otaka
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 71 号: 24 ページ: 4183-4191
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.04.093
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Liquid-phase synthesis of bridged peptides using olefin metathesis of protected peptide with long aliphatic chain anchor (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Aihara, C. Komiya, A. Shigenaga, T. Inokuma, D. Takahashi and A. Otaka
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 17 号: 3 ページ: 696-699
  • DOI: 10.1021/ol503718j
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ケミカルバイオロジー研究を指向した環状ペプチドtrichamideの合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原 圭佑, 寺中 孝久, 山岡 浩輔, 猪熊 翼, 重永 章, 大髙 章
  • 学会等名: 第55回日本薬学会・日本薬剤師会・日本大学病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 就実大学（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2016-11-05
• [学会発表] Development of stapled peptides targeting BIG3-PHB2 interaction in breast cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原 圭佑, 吉丸 哲郎, 小松 正人, 重永 章, 片桐 豊雅, 大髙 章
  • 学会等名: 第53回ペプチド討論会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] One-Pot/Sequential Native Chemical Ligation Using Photo-responsive Crypto-thioester (2016)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Aihara, Kosuke Yamaoka, Naoto Naruse, Tsubasa Inokuma, Akira Shigenaga, Akira Otaka
  • 学会等名: 34th European Peptide Symposium 2016 & 8th International Peptide Symposium
  • 発表場所: Leipzig, Germany
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Development of long-lasting bridged peptides targeting BIG3-PHB2 interaction in breast cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Aihara, Tetsuro Yoshimaru, Masato Komatsu, Akira Shigenaga, Toyomasa Katagiri, Akira Otaka
  • 学会等名: The 8th Takeda Science Foundation Symposium on Pharma Sciences
  • 発表場所: 武田薬品研修所（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2016-01-21
  • 国際学会
• [学会発表] 固－液融合型ペプチド合成法を用いた架橋ペプチド効率的合成法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原圭佑，小宮千明，重永 章，猪熊 翼，高橋大輔，大髙 章
  • 学会等名: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学 川内萩ホール（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [学会発表] オレフィンメタセシスを用いた架橋ペプチド効率的合成法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟飯原圭佑，小宮千明，重永 章，猪熊 翼，高橋大輔，大髙 章
  • 学会等名: 創薬懇話会2014 in 岐阜
  • 発表場所: 長良川温泉 ホテルパーク（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11