ポリラクトサミンを介したＢ細胞とマクロファージの相互作用による腸炎抑制機構

• 研究課題/領域番号: 14J08881
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤井 宏修 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: 糖鎖 / 炎症性腸疾患 / T細胞 / ラフト

研究実績の概要

昨年度に引き続き、腸炎におけるα1-6フコース転移酵素（Fut8）の役割を免疫系のシグナルを中心に解析を行った。
WTマウス、Fut8 欠損（KO）マウスにTNBS腸炎を誘導し、腸炎の度合いを比較検討すると、Fut8 KOマウスではWTマウスに比べ腸炎が抑制されていた。さらに、WT、Fut8 KOマウスよりCD4陽性T細胞を分離し、抗CD3/28抗体刺激を行ったところ、WTマウス由来のT細胞に比べ、Fut8 KOマウス由来のT細胞は細胞増殖やp38・JNKのリン酸化、NF-κBの核内移行が有意に抑制され、Th1型・Th2型サイトカインの産生が共に有意に低下していた。
このFut8 KOマウスのT細胞において活性化が低下するメカニズムを明らかにするために、T細胞の活性化に重要とされているraftと呼ばれる細胞表面上に存在するコンパートメントに着目して検討を行った。その結果、WTマウス由来のT細胞は活性化されるとTCR（T cell receptor）関連分子がraftへと移行するが、Fut8 KOマウス由来のT細胞はT細胞活性時のraftへのTCR関連分子の移行が低下していた。
本研究によりFut8 KOマウス由来のT細胞は活性化が低下しており、その結果T細胞を介した腸炎が抑制されることが示された。さらに、Fut8 KOマウス由来のT細胞において活性化が低下するメカニズムとして、TCR関連分子のraftへの移行が低下していることが明らかとなった。患者検体を用いた検討において、CD患者の腸管炎症局所においてT細胞のコアフコースが増加しており、IBD患者においてもコアフコースが腸炎発症の原因の１つである可能性が考えられる。今後さらなる検討を行う必要性はあるが、未だ原因不明で根本的な治療法が確立されていないIBDに対して、糖鎖を利用した治療法の確立や原因究明に寄与する知見であると考える。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Core Fucosylation on T cells, Required for Activation of T-cell Receptor Signaling and Induction of Colitis in Mice, is Increased in Patients with Inflammatory Bowel Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Shinzaki S, Iijima H, Wakamatsu K, Iwamoto C, Sobajima T, Kuwahara R, Hiyama S, Hayashi Y, Takamatsu S, Uozumi N, Kamada Y, Tsujii M, Taniguchi N, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 未定 号: 7 ページ: 00297-3
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.03.002
  • NAID: 40021255019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific increase in serum core-fucosylated haptoglobin in patients with chronic pancreatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Kamada Y, Takamatsu S, Shimomura M, Maekawa T, Sobajima T, Fujii H, Nakayama K, Nishino K, Yamada M, Kobayashi Y, Kumada T, Ito T, Eguchi H, Nagano H, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 16 号: 2 ページ: 238-243
  • DOI: 10.1016/j.pan.2016.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of aberrant IgG glycosylation in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi E, Shinzaki S, Fujii H, Iijima H, Kamada Y, Takehara T.
  • 雑誌名: Proteomics Clinical Applications 巻: 未定 号: 4 ページ: 384-390
  • DOI: 10.1002/prca.201500089
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates murine colitis with macrophage dysfunction and enhances colitic tumorigenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinzaki S, Ishii M, Fujii H, Iijima H, Wakamatsu K, Kawai S, Shiraishi E, Hiyama S, Inoue T, Hayashi Y, Kuwahara R, Takamatsu S, Kamada Y, Morii E, Tsujii M, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 51 号: 4 ページ: 357-369
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1119-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic expression of N-acetylglucosaminyltransferase V accelerates hepatic triglyceride synthesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ebisutani Y, Kida S, Mizutani K, Akita M, Yamamoto A, Fujii H, Sobajima T, Terao N, Takamatsu S, Yoshida Y, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46 号: 3 ページ: 1189-129
  • DOI: 10.1111/hepr.12541
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates murine colitis with macrophage dysfunction and enhances colitic tumorigenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinzaki S, Ishii M, Fujii H, Iijima H, Wakamatsu K, Kawai S, Shiraishi E, Hiyama S, Inoue T, Hayashi Y, Kuwahara R, Takamatsu S, Kamada Y, Morii E, Tsujii M, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 号: 4 ページ: 357-69
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1112-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel noninvasive diagnostic method for nonalcoholic steatohepatitis using two glycobiomarkers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Mori K, Tanaka S, Yamada M, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoshida Y, Itoh Y, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 62 号: 5 ページ: 1433-1443
  • DOI: 10.1002/hep.28002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-Acetylglucosaminyltransferase V exacerbates concanavalin A‑induced hepatitis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Sato M, Kida S, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Sobajima T, Yoshida Y, Shinzaki S, Takamatsu S, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 5 号: 5 ページ: 3573-84
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.3168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kamada Y, Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: 10.1111/liv.12478. Epub 2014 Feb 26. 巻: 3 ページ: 925-35
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peyer's patches play a protective role in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiyama S, Iijima H, Shinzaki S, Inoue T, Shiraishi E, Kawai S, Araki M, Kato M, Hayashi Y, Nishida T, Fujii H, Mukai A, Shibata N, Sato S, Kiyono H, Gotoh K, Motooka D, Nakamura S, Iida T, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 巻: 5 号: 5 ページ: 790-9
  • DOI: 10.1097/mib.0000000000000017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Involvement of core fucosylation in TLR4 signaling of macrophage (2015)
  • 著者名/発表者名: Kana Wakamatsu, Hironobu Fujii, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Tetsuo Takehara, Eiji Miyoshi
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Dynamic regulation on T cells via core fucosylation is a novel out-breaks of inflammatory bowel disease (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井宏修、新崎信一郎、飯島英樹、若松可奈、傍嶋智明、桒原隆亮、高松真二、鎌田佳宏、辻井正彦、谷口直之、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Novel diagnostic biomarker, Serum Mac-2 binding protein, for the prediction of nonalcoholic steatohepatitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Sawanobori, Kayo Mizutani, Maaya Akita, Hironobu Fujii, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada and Eiji Miyoshi
  • 学会等名: APRU Global Health Program Workshop
  • 発表場所: 大阪大学吹田キャンパス（大阪府、吹田市）
  • 年月日: 2015-11-01
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of core fucosylation on colitis-associated colon carcinogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Fujii, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Kana Wakamatsu, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada, Masahiko Tsujii, Tetsuo Takehara, and Eiji Miyoshi
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] The role of fucosylation in the progression of Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (2015)
  • 著者名/発表者名: Akiko Yamamoto, Yoshihiro Kamada, Hironobu Fujii,vYusuke Ebisutani, Kimihiro Nishino, Shinji Takamatsu, Eiji Miyoshi
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] Ectopic expression of N-acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) accelerates hepatic triglyceride synthesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Ebisutani, Yoshihiro Kamada, Hironobu Fujii, Akiko Yamamoto, Kimihiro Nishino, Shinji Takamatsu, Eiji Miyoshi
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] Mac-2 binding protein（Mac2bp）は汎用性を有する新規 NASH バイオマーカーである (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井宏修、鎌田佳宏、小野正文、兵庫秀幸、藤井英樹、角田圭雄、高松真二、三善英知
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] Core fucosylation regulates T cell activation and ameliorates murine colitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Fujii, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Kana Wakamatsu, Chizuru Iwamoto, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada, Masahiko Tsujii, Tetsuo Takehara, and Eiji Miyosh
  • 学会等名: DDW2015
  • 発表場所: ワシントンDC
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-21
• [学会発表] Core fucosylation regulates T cell activation and ameliorates murine colitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Fujii, Shinichiro Shinzaki, Hideki Iijima, Kana Wakamatsu, Chizuru Iwamoto, Shinji Takamatsu, Yoshihiro Kamada, Masahiko Tsujii, Tetsuo Takehara, and Eiji Miyoshi
  • 学会等名: DDW2016
  • 発表場所: ワシントンDC（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症性腸疾患の発症に関わるコアフコースの役割について (2015)
  • 著者名/発表者名: 傍嶋智明、藤井宏修、新崎信一郎、飯島英樹、若松可奈、高松真二、鎌田佳宏、辻井正彦、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 関西グライコサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 大阪大学豊中キャンパス（大阪府、吹田市）
  • 年月日: 2015-05-16
• [学会発表] フコシル化の低下は炎症性腸疾患における免疫抑制シグナルを増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 若松可奈、藤井宏修、新崎信一郎、飯島英樹、岩本ちづる、片岡直也、鎌田佳宏、
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-11-24
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の鑑別診断における血中フコシル化ハプトグロビン測定の有用性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋田真彩、鎌田佳宏、水谷佳代、藤井宏修、戎谷友佑、山本晃子、佐藤元哉、木田祥穂、浅澤瞳美、中山小太郎純友、高松真二、三善英知
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-11-24
• [学会発表] Combination of two glycol-biomarkers could make a noninvasive diagnosis for nonalcoholic steatohepatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi E, Akita M, Mizutani K, Fujii H, Takamatsu S, Kamada Y
  • 学会等名: 2014 Joint Meeting of The Society for Glycobiology and The Japanese Society of Carbohydrate Research
  • 発表場所: ホノルル
  • 年月日: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [学会発表] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in NAFLD subjects (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Sato M, Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Ymada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E.
  • 学会等名: The AASLD LIVER MEETING
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] 糖転移酵素GnT-Vはマクロファージの機能異常を介して腸炎を悪化させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井宏修、石井真悠子、新崎信一郎、飯島英樹、高松真二、鎌田佳宏、辻井正彦、森井英一、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Mac-2bpは非アルコール性脂肪性肝炎の新たな血液診断バイオマーカーである (2014)
  • 著者名/発表者名: 水谷佳代、鎌田佳宏、藤井宏修、秋田真彩、佐藤元哉、木田幸穂、高松真二、三善英知
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27