| 研究課題/領域番号 |
14J10025
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 研究分野 |
創薬化学
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
太田 庸介 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2016年度)
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| 配分額 *注記 |
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | 創薬化学 / 抗がん剤 / LSD1 / ヒストン修飾酵素 / 核内受容体 / エピジェネティクス |
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| 研究実績の概要 |
リシン特異的脱メチル化酵素1 (LSD1) は乳がんをはじめ多くのがん細胞に高発現している。そのため、LSD1はがんのバイオマーカーや分子標的として注目されている。本研究ではLSD1とその阻害薬trans-2-phenylcyclopropylamine (PCPA) を利用した新規二重機能型抗がん剤PCPA-drug conjugate(PDC)の開発を目指した。
昨年度までにPCPA-tamoxifen conjugateを一例に、PDCの概念実証研究を行い、その有用性を示した。本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの細胞内でのさらなる詳細な機能評価を行なうために、種々誘導体を設計・合成し、細胞内におけるPCPA-tamoxifen conjugateの抗エストロゲン活性について評価した。その結果、PCPA-tamoxifen conjugateはPCPA構造に依存して、抗エストロゲン活性を示すことが示唆された。さらに、本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの乳がんモデルマウスに対する効果を評価するために、化合物をグラムスケールで合成した。予備的な実験結果ではあるが、PCPA-tamoxifen conjugateは乳がんモデルマウスの腫瘍形成を抑制する傾向が確認できた。
また本年度はPDCの薬物放出の一般性を確認するために、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬(HDACi)を導入したPCPA-HDACi conjugateを設計、合成し機能評価を行った。その結果、PCPA-HDACi conjugateはLSD1を強く阻害した。またPCPA-HDACi conjugateはLSD1存在下、対応するHDACiを放出した。さらに、PCPA-HDACi conjugateは一連のがん細胞に対して増殖抑制活性を示した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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