ヒトＴ細胞共刺激分子ＣＤ２６を分子標的とした新規免疫制御療法の開発に関する研究

• 研究課題/領域番号: 14J12067
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 波多野 良 順天堂大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: CD26/DPPIV / IL-26 / T細胞 / 共刺激 / ヒト免疫 / 慢性炎症 / Caveolin-1 / GVHD / CD26 / 移植免疫

研究実績の概要

CD26分子はマウスT細胞では共刺激分子として機能しないことから、in vivoでCD26分子標的治療薬の有効性を評価するにはマウスではなくヒトT細胞を用いた病態モデルの確立が不可欠である。非致死量のX線を照射したNOGマウスにヒト臍帯血単核球を移入すると緩やかな体重減少と脱毛が起こり、肺ではコラーゲン堆積が増加し閉塞性細気管支炎の様相を呈する。この異種慢性移植片対宿主病(GVHD)様モデルにおいて、肺や皮膚においてIL-26の発現が増強しており、Cav-Ig(CD26のリガンドであるcaveolin-1とヒトIgG-Fcの融合蛋白)或いはヒト化CD26抗体を投与してCD26共刺激を阻害することで、IL-26産生が顕著に抑制されることを明らかにした。このことから、CD26共刺激はIL-26産生誘導に深く関与していることが予想され、Cav-Igやヒト化CD26抗体の作用機序の一つとしてIL-26産生阻害が考えられる。
IL-26はヒトTh17細胞から特に産生されるサイトカインで関節リウマチや炎症性腸疾患、乾癬などの難治性免疫疾患への関与が報告されているが、マウスで欠損している遺伝子であることから未解明な点も多く、発現誘導機構に関しても詳細は明らかになっていない。
そこで、CD26共刺激シグナルの下流に位置する新規炎症性サイトカインIL-26に着目し、CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26の中和活性を有する新規抗ヒトIL-26単クローン抗体の開発、ヒトIL-26トランスジェニック(hIL-26Tg)マウスを用いての慢性炎症病態におけるIL-26の新たな役割の解明に取り組んでいる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus (2017)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E. Hatano, R. Otsuka, H. Itoh, T. Yamazaki, H. Yamada, T. Dang, N. H. Tominaga, M. Suga, Y. Kimura, U. Takamori, K. Morimoto, C. Ohnuma, K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of IL-26+CD26+CD4 T Cells in Pulmonary Chronic Graft-Versus-Host Disease and Treatment with Caveolin-1-Ig Fc Conjugate (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma, K. Hatano, R. Itoh, T. Iwao, N. Dang, N. H. Morimoto, C.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol 巻: 36 号: 3 ページ: 239-267
  • DOI: 10.1615/critrevimmunol.2016018772
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of anti-mesothelioma monoclonal antibodies (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Abe M, Matsuoka S, Kajino K, Wakiya M, Ohtsuji N, Hatano R, Morimoto C, Hino O
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 9 号: 1 ページ: 324-324
  • DOI: 10.1186/s13104-016-2128-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of VEGF-dependent angiogenesis by the anti-CD82 monoclonal antibody 4F9 through regulation of lipid raft microdomains (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura, S. Iwata, S. Hatano, R. Komiya, E. Dang, N. H. Iwao, N. Ohnuma, K. Morimoto, C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 474 号: 1 ページ: 111-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DPP4 in anti-tumor immunity: going beyond the enzyme. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Morimoto C.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 16 号: 8 ページ: 791-2
  • DOI: 10.1038/ni.3210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Cas-L/NEDD9 as a Regulator of Collagen-induced Arthritis in a Murine Model (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Katayose, Satoshi Iwata, Naoki Oyaizu, Osamu Hosono, Taketo Yamada, Nam H Dang, Ryo Hatano, Hirotoshi Tanaka, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto
  • 雑誌名: Biochem Bilphys Res Commun 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1069-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.156
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of immunological responses and amelioration of collagen-induced arthritis by the novel roxithromycin derivative 5-I. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Iwata S, Yamada T, Hosono O, Dang NH, Hatano R, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 25 号: 4 ページ: 562-70
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.983262
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Pulmonary Graft-versus-Host Disease by IL-26+CD26+CD4 T Lymphocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Aune TM, Otsuka H, Iwata S, Dang NH, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194(8) 号: 8 ページ: 3697-712
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402785
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD26-mediated induction of EGR2 and IL-10 as potential regulatory mechanism for CD26 costimulatory pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Otsuka H, Komiya E, Taki I, Iwata S, Dang NH, Okumura K, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: Vol 194 号: 3 ページ: 960-72
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Two Commercial ELISAs against an In-House ELISA for Measuring Soluble CD26 in Human Serum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Saito T, Hatano R, Hosono O, Iwata S, Dang NH, Ninomiya H, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal. 巻: Vol 29 号: 2 ページ: 106-11
  • DOI: 10.1002/jcla.21736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD26-mediated regulation of periostin expression contributes to migration and invasion of malignant pleural mesothelioma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Ohnuma K, Yamazaki H, Hatano R, Iwata S, Okamoto T, Dang NH, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: Vol 447 号: 4 ページ: 609-15
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of somatostatin receptor 4-mediated cytostatic effects by CD26 in malignant pleural mesothelioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Ohnuma K, Hatano R, Okamoto T, Komiya E, Yamazaki H, Iwata S, Dang NH, Aoe K, Kishimoto T, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: Vol 110 号: 9 ページ: 2232-45
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Grassypeptolides as natural inhibitors of dipeptidyl peptidase 8 and T-cell activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kwan JC, Liu Y, Ratnayake R, Hatano R, Kuribara A, Morimoto C, Ohnuma K, Paul VJ, Ye T, Luesch H.
  • 雑誌名: Chembiochem. 巻: Vol 15 号: 6 ページ: 799-804
  • DOI: 10.1002/cbic.201300762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CD26/DPPIV-mediated regulation of pruritus in psoriasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Taketo Yamada, Mitsutoshi Tominag, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • 学会等名: 第41回研究皮膚科学会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-11-09
• [学会発表] 乾癬においてCD26/DPPIVはsubstance Pの切断を促進してかゆみを調節する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 波多野良, 大塚春奈, 伊藤匠, 山田健人, 冨永光俊, 高森建二, 大沼圭, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第31回日本乾癬学会
  • 発表場所: ホテル東日本宇都宮(栃木県宇都宮市)
  • 年月日: 2016-09-02
• [学会発表] CD26陽性T細胞サブセットに基づく全身性エリテマトーデスの病態解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 波多野良, 大沼圭, 石井智徳, 岩田哲史, 奥村康, 関川巖, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Anti-interleukin-26 therapy for lung fibrosis of GVHD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryo Hatano, Taketo Yamada, Haruna Otsuka, Eriko Komiya, Noriaki Iwao, Ko Okumura, Chikao Morimoto, Kei Ohnuma.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会.
  • 発表場所: ホテル日航金沢(石川県金沢市)
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] T細胞共刺激分子CD26に基づく全身性エリテマトーデスの病態および疾患活動性の新規バイオマーカーの探索. (2015)
  • 著者名/発表者名: 波多野良, 大沼圭, 岩田哲史, 石井智徳, 関川巖, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会.
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] DPP4阻害薬の服用によって誘発される多関節症とそのバイオマーカー. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大沼圭, 斎藤辰彦, 波多野良, 岩田哲史, 鈴木博史, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会.
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 (東京都港区)
  • 年月日: 2014-04-26
• [図書] Horizons in Cancer Research. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Yamazaki H, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C.
  • 総ページ数: 34
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [産業財産権] 免疫抑制剤. (2014)
  • 発明者名: 森本幾夫, 大沼圭, 波多野良.
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-199260
  • 出願年月日: 2014-09-29