シグナル伝達の時間パターンから解明するリガンド選択的な遺伝子発現機構

• 研究課題/領域番号: 14J12344
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: システムゲノム科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 土屋 貴穂 東京大学, 理学系研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2016年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: cell differentiation / ERK / gene expression / system identification / compressed sensing / signal recovery / different time-scale / システム生物学 / 実験・計測とモデル化 / システム同定 / データドリブンモデリング / 細胞運命決定機構 / シグナル伝達 / Immediate Early Genes

研究実績の概要

細胞は、上流における数十分スケールのシグナル伝達活性から下流において数時間から数日スケールの遺伝子発現の誘導へと上流の情報をデコード処理しており、分化や増殖などの細胞運命を制御している。しかしながら、そのような時間スケールの異なるシステムを同定する手法は提案されていなかった。そこで、圧縮センシングという工学で画像修復や超解像に広く用いられているスパースなデータから信号の修復を行いながら信号処理する技術を応用することで、時間スケールの異なる時系列データからでも欠損しているデータを信号修復しながらシステム同定を行った。本研究においては神経分化の研究に用いられているPC12細胞を用い、ERKとCREBリン酸化および、初期応答遺伝子Immediate Early Genes産物、PC12細胞において表現型である神経突起身長と相関があるデコーダー遺伝子のmRNA発現のスパースな時系列データを計測した。これらスパースな時系列データをもとにシステム同定を行い、経路未知であったこれら分子間のネットワーク推定を行った。さらに、システム同定に用いた数理モデルからは応答の感度特性とどの程度信号が効率よく伝わっているかというゲイン特性、どの程度応答が遅れるかという指標になる時定数を定量した。同定したシステムは薬剤による摂動実験によって検証することができ、時間スケールが異なってスパースな時系列データしか計測できない系においてもシステム同定を行うことのできる手法を開発することができた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Laguerre filter analysis with partial least square regression reveals a priming effect of ERK and CREB on c-FOS induction (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, *Uda S, Tsuchiya T, Wada T, Karasawa Y, Fujii M, Saito T.H, Kuroda S.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11(8) 号: 8 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160548
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Robustness of MEK-ERK Dynamics and Origins of Cell-to-Cell Variability in MAPK Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Filippi, S., Barnes, C. P., Kirk, P. D. W., Kudo, T., Kunida, K., McMahon, S. S., Tsuchiya, T., Wada, T., Kuroda, S., and Stumpf, M. P. H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 15 号: 11 ページ: 2524-2535
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.05.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] データドリブンモデルから解明するPC12細胞の神経分化誘導における シグナル伝達のデコーディングメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 土屋貴穂, 国田勝行, 宇田新介, 工藤隆将, 唐沢康暉, 黒田真也
  • 学会等名: 第七回定量生物学の会
  • 発表場所: 福岡県春日市・九州大学筑紫キャンパス
  • 年月日: 2015-01-11 – 2015-01-12
• [学会発表] 信号修復とデータドリブンモデルから解明するPC12細胞の神経分化誘導における シグナル伝達のデコーディングメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 土屋貴穂, 国田勝行, 藤井雅史, 工藤隆将, 唐沢康暉, 宇田新介, 小西克巳, 黒田真也
  • 学会等名: 第15回東京大学 生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学武田先端知ビル（東京都文京区）
• [学会発表] データドリブンモデルから解明するPC12細胞の神経分化誘導における シグナル伝達のデコーディングメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋貴穂, 国田勝行, 宇田新介, 工藤隆将, 唐沢康暉, 黒田真也
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市・パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] データドリブンモデルから解明するPC12細胞の神経分化誘導における シグナル伝達のデコーディングメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋貴穂, 国田勝行, 工藤隆将, 宇田新介, 唐沢康暉, 黒田真也
  • 学会等名: CREST「生命動態の理解のための基盤技術の創出」研究領域主催 第3回数理デザイン道場
  • 発表場所: 沖縄県・OIST
  • 年月日: 2014-10-30
• [学会発表] Decoding Mechanism of Cellular Signal Transduction in differentiation of PC12 cells by Data-Driven Modeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, T., Kunida, K., Kudo, T., Uda, S., Karasawa, Y. and Kuroda, S.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都府京都市・国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] Time-Series Data-Driven Modeling approach for Temporal Decoding of Cellular Signal Transduction in differentiation of PC12 cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, T., Kudo, T., Uda, S., Wada, T., Karasawa, Y., Fujii, M., Saito, T. H., and Kuroda, S.
  • 学会等名: ICSB 2014 - 15th International Conference on Systems Biology
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-17
• [学会発表] Time-Series Data-Driven Modeling approach for Cellular Signal Transduction in differentiation of PC12 cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, T., Kudo, T., Uda, S., Wada, T., Karasawa, Y., Fujii, M., Saito, T. H., and Kuroda, S.
  • 学会等名: CREST「生命動態の理解のための基盤技術の創出」研究領域主催 第2回数理デザイン道場
  • 発表場所: 静岡県伊豆市・天城ホームステッド
  • 年月日: 2014-07-26 – 2014-07-27
• [備考] 土屋貴穂 | Takaho TSUCHIYA's Web Page - Kuroda Lab
  • URL: http://kurodalab.bs.s.u-tokyo.ac.jp/member/tsuchiya/index.html
• [備考] 土屋貴穂 | Takaho TSUCHIYA's Web Page - Kuroda Lab
  • URL: http://www.kurodalab.org/member/tsuchiya/