がんの新規治療標的分子の探索並びに創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 14J12493
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 冨樫 庸介 近畿大学, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2015年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2015年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2014年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: activin signal / pancreatic cancer / ACVR1B / cachexia

研究実績の概要

我々は膵癌細胞株のarray-CGH法を用いた解析の結果からアクチビン受容体であるアクチビンA受容体type IBの欠損を同定した。そこで膵癌におけるアクチビンシグナルについての研究を行い、治療標的なり得るかを検証した。
まず受容体非欠損株ではアクチビンAによる刺激で増殖が抑制されること、さらにshRNAによりその受容体をノックダウンしたところ、アクチビンによる増殖抑制シグナルがキャンセルされ、癌の進展に関わっていることを証明した。また膵癌の生検サンプルでは29例中6例で受容体が欠損していた。
一方で膵癌患者の血清のアクチビンA濃度をELISAで測定したところ、予想と反してアクチビンA濃度が高い群が予後不良であった。さらにMIA PaCa-2という膵癌細胞株はアクチビンAにより極端に増殖が亢進した。アクチビンによる増殖抑制効果と増殖促進効果の違いを調べるために代表的な下流シグナルを検証したところ、MIA PaCa-2はSMADシグナルに加えて非SMADシグナルのPI3KやJNKシグナルが活性化しており、増殖が抑制される細胞株では非SMADシグナルは活性化されていなかったことを見出した。アクチビンAのサブユニットであるINHBAを強制発現した細胞株を作成したところMIA PaCa-2については増殖が亢進した。さらにINHBA強制発現株を移植したマウスはコントロールに比較して体重が極端に減少し、予後が極めて不良であった。解剖したところ筋組織の委縮が著明でアクチビンによる悪液質の影響が考えられた。
膵癌におけるアクチビンシグナルは一部では癌抑制的に作用するが一部では癌促進的にも作用し、さらに悪液質へ関与することが示唆された。そういった群ではアクチビンシグナルが治療標的となり得、抗体療法といった実際の治療についての検証も計画している。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of beta-catenin enhances the anticancer effect of irreversible EGFR-TKI in EGFR-mutated non-small cell lung cancer with a T790M mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Nakagawa K, Nishio K
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 10 号: 1 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000353
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activin signal promotes cancer progression and is involved in cachexia in a subset of pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Kogita A, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Kitano M, Okuno K, Kudo M, Nishio K
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 356 号: 2 ページ: 819-827
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.10.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activated MET acts as a salvage signal after treatment with alectinib, a selective ALK inhibitor, in ALK-positive non-small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kogita A, Togashi Y (equally first author), Hayashi H, Sogabe S, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Takeyama Y, Okuno K, Nakagawa K, Nishio K
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 46 号: 3 ページ: 1025-1030
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2797
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chronic nicotine exposure mediates resistance to EGFR-TKI in EGFR-mutated lung cancer via an EGFR signal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Hayashi H, Okamoto K, Fumita S, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Nakagawa K, Nishio K
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 88 号: 1 ページ: 16-23
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.01.027
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Homozygous deletion of the activin A receptor, type IB gene is associated with an aggressive cancer phenotype in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Fujita Y, Kodera Y, Sakai K, Tomida S, Kitano M, Ito A, Kudo M, Nishio K
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 13 号: 1 ページ: 126-126
  • DOI: 10.1186/1476-4598-13-126
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia induces resistance to ALK inhibitors in the H3122 non-small cell lung cancer cell line with an ALK rearrangement via epitherial-mesenchymal transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kogita A, Togashi Y, Hayashi H, Sogabe S, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Takeyama Y, Okuno K, Nakagawa K, Nishio K
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 45 号: 4 ページ: 1430-1436
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2574
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MEK inhibitor for gastric cancer with MEK1 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sogabe S, Togashi Y (equally fisrt author), Kato H, Kogita A, Mizukami T, Sakamoto Y, Banno E, Terashima M, Hayashi H, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Yasuda T, Takeyama Y, Okuno K, Nishio K
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 13 号: 12 ページ: 3098-3106
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0429
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Activin signal promotes cancer progression and is involved in cachexia in a subset of pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Kogita A, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Kitano M, Kudo M, Nishio K
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
• [学会発表] 新規ALK阻害剤であるアレクチニブはMET阻害剤との併用で効果が高まる (2014)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介、林秀敏、寺島雅人、坂井和子、藤田至彦、冨田秀太、中川和彦、西尾和人
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] 低酸素はALK融合遺伝子を有するH3122肺癌細胞株のALK阻害剤に対する耐性化を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介、林秀敏、寺島雅人、坂井和子、藤田至彦、冨田秀太、中川和彦、西尾和人
  • 学会等名: 低酸素はALK融合遺伝子を有するH3122肺癌細胞株のALK阻害剤に対する耐性化を誘導する
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] 喫煙によるニコチン暴露はEGFR遺伝子変異陽性肺がんにおいてEGFR-TKIの耐性因子である (2014)
  • 著者名/発表者名: 林秀敏、冨樫庸介、岡本邦男、田中妙、文田壮一、新谷亮多、清川寛文、坂本洋一、寺島雅人、Velasco MA、坂井和子、藤田至彦、冨田秀太、加藤元一、中川和彦、西尾和人
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] 肺がんの新たな治療標的 (2014)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] MEK inhibitor for gastric cancer with MEK1 gene mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Kato H, Terashima M, Hayashi H, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Yasuda T, Nishio K.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Chronic nicotine exposure mediates resistance to EGFR-TKI in EGFR-mutated lung cancer via EGFR signal. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Togashi Y, Okamoto K, Fumita S, Kodera Y, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Nakagawa K, Nishio K
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
• [学会発表] MEK inhibitors are effective against gastric cancer cell lines with oncogenic MEK1 gene mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Sogabe S, Kato H, Terashima M, Hayashi H, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Yasuda T, Nishio K.
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
• [学会発表] Homozygous deletion of the activin A receptor, type IB gene is associated with an type IB gene is associated with an pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Fujita Y, Kodera Y, Sakai K, Tomida S, Kitano M, Kudo M, Nishio K
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09