新規ポリコーム群複合体による造血制御とその造血器腫瘍における機能解析

• 研究課題/領域番号: 14J40042
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中島 やえ子 千葉大学, 医学研究院, 特別研究員(RPD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ポリコーム群遺伝子 / エピジェネティクス / Pcgf1 / Bcor / ポリコーム / 造血幹細胞分化 / Non-canonical PRC1

研究実績の概要

これまでにPcgf1遺伝子は造血幹細胞の分化決定において骨髄球系分化の抑制因子として機能していることが示唆されている。Pcgf1遺伝子欠損マウスでは骨髄球関連遺伝子群の発現が造血幹細胞・多能性前駆細胞において異所性に活性化していること、特に顆粒球分化において重要な役割を果たすC/EBPα, C/EBPε遺伝子の発現が脱抑制していることが明らかになった。主成分分析では、Pcgf1欠損多能性前駆細胞(MPP)が骨髄球前駆細胞（GMP、PreGM）様の発現パターンを示すことが示された。また、Pcgf1欠損造血幹細胞を骨髄球分化条件下で培養したところ、骨髄球増殖活性の顕著な増強を示した。このことは定常状態においてはPcgf1が造血幹細胞・多能性前駆細胞の骨髄球分化決定および骨髄球系細胞増殖の抑制因子として機能していることを示唆する。
一方、Pcgf1と同様にPRC1.1の構成因子であるBcor遺伝子欠損マウスは300日までに約半数が急性Tリンパ芽球性白血病 (T-ALL) を発症することが明らかになった。T-ALL腫瘍細胞の遺伝子発現解析を行ったところ、T-ALLにおける重要なNotch標的遺伝子として知られるc-Myc、さらにはc-Myc標的遺伝子群の発現が亢進していることが明らかとなった。BcorはCD4+CD8+胸腺T前駆細胞においてc-Mycプロモーターに結合すること、Bcl6遺伝子欠損胸腺細胞も類似の遺伝子発現プロファイルを示すことから、BcorはBcl6と協調してc-MycをはじめとしたNotch標的遺伝子の発現を抑制的に制御することで、がん抑制遺伝子として機能していることが明らかとなった（Tanaka*, Nakajima-Takagi* et al., J Exp Med改定中 *Equal contribution）

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Pcgf5 Affects Global H2A Monoubiquitination but Not the Function of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Si S, Nakajima-Takagi Y, Aoyama K, Oshima M, Saraya A, Sugishita H, Nakayama M, Ishikura T, Koseki H, Iwama A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 5 ページ: e0154561-e0154561
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154561
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-Lethal Ionizing Radiation Promotes Aging-Like Phenotypic Changes of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Humanized Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Oshima M, Sashida G, Tomioka T, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, Iwama A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0132041-e0132041
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132041
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heme-mediated inhibition of Bach1 regulates the liver specificity and transience of the Nrf2-dependent induction of zebrafish heme oxygenase 1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fuse, Y., Nakajima, H., Nakajima-Takagi, Y., Nakajima, O. and Kobayashi, M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 20 号: 7 ページ: 590-600
  • DOI: 10.1111/gtc.12249
  • NAID: 120007135764
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of the c-myc transcriptional repressor FIR, as a dominant negative-alternative splicing model, promoted p53-dependent T-cell acute lymphoblastic leukemia progression by activating Notch1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Kitamura K, Rahmutulla B, Tanaka N, Ishige T, Satoh M, Hoshino T, Miyagi S, Mori T, Itoga S, Shimada H, Tomonaga T, Kito M, Nakajima-Takagi Y, Kubo S, Nakaseko C, Hatano M, Miki T, Matsuo M, Fukuyo M, Kaneda A, Iwama A, Nomura F.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 5102-5117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone acetylation mediated by Brd1 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 18 号: 1 ページ: 5872-5882
  • DOI: 10.1038/ncomms6872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of the polycomb-group protein Pcgf1 in the lineage commitment of hematopoietic stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Sha Si, Atsunori Saraya, Tomokatsu Ikawa, Junichiro Takano, Haruhiko Koseki, and Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県, 横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Concurrent Deletion of Bcor and Tet2 Causes Lethal Myelodysplasia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiro Tara, Tomoyuki Tanaka, Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Atsunori Saraya, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県, 横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Role of the polycomb group protein Pcgf1 in hematopoietic system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Sha Si, Atsunori Saraya, Haruhiko Koseki, and Atsushi Iwama.
  • 学会等名: 第７７回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県, 金沢市)
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Role of polycomb group protein Pcgf5 in hematopoietic system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sha Si, Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Kazumasa Aoyama, Atsunori Saraya, Haruhiko Koseki and Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第７７回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県, 金沢市)
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Role of the polycomb gene Bcor in hematopoiesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Tanaka, Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Atsunori Saraya, Shiro Tara, Sha Si, Hirohito Sone, Haruhiko Koseki and Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第４４回国際血液・幹細胞学会議（ＩＳＥＨ）
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府, 京都市)
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] 56th American Society of Hematology Annual Meeting (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Tanaka, Yaeko Nakajima-Takagi, Si Sha, Haruhiko Koseki and Atsushi Iwama
  • 学会等名: Role of the polycomb gene Bcor in hematopoiesis.
  • 発表場所: San Francisco, United States of America
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Role of the polycomb gene Bcor in hematopoiesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Tanaka, Yaeko Nakajima-Takagi, Si Sha, Haruhiko Koseki and Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第７６回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02