研究課題
特定領域研究
NMDA型グルタミン酸受容体はGluRζ1(NR1)とGluRε(NR2)サブユニットからなり、両者の共発現は受容体の機能発現、翻訳後輸送、シナプス発現、受容体蛋白の安定性に不可欠である。大脳シナプスにはNMDA受容体が豊富に発現し、その活動依存的なカルシウム流入がシナプス回路改築、シナプス可塑性、細胞死などを制御している。しかし、小脳プルキンエ細胞はGluRεサブユニットの発現を欠失するため、機能的なNMDA受容体を持たない例外的なニューロンである。小脳プルキンエ細胞のシナプス回路発達が平行繊維と登上繊維の間の激しい競合の上に成り立っている事実を考慮すれば、何らかのカルシウム流入装置がその発達を制御している可能性がある。そこで、プルキンエ細胞に豊富に発現するP/Q型カルシウムチャネルに着目し、そのチャネル本体を構成するα1Aサブユニットの遺伝子欠損マウスにおけるシナプス回路網の変化を追及した。その結果、本来、遠位樹状突起のみを支配する平行繊維の支配領域が近位樹状突起と細胞体にまで拡大していた。反対に、登上繊維の支配領域はより近位部へと退縮していた。さらに、本来は単一の登上繊維が独占的支配を確立している近位樹状突起において、複数の登上繊維が混在する形で多重支配となっていた。これらの事実は、P/Q型カルシウムチャネルが1本の主要な登上繊維の強化分子機構としてその独占的支配を促進し、他の興奮性入力をその支配領域から排除する分子機構であることを示唆している。従って、活動依存的なカルシウム流入が脳におけるシナプス回路改築の共通原理であり、NMDA受容体を持たないプルキンエ細胞ではP/Q型カルシウムチャネルがその役割を担っていることを物語っている。
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