HTLV-Iによる自己免疫性慢性関節炎発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15019025
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• 研究分担者: 角田 茂 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80345032) ; 須藤 カツ子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50126091) ; 保田 尚孝 東京大学, 医科学研究所, 講師 (90323641)
• 研究期間 (年度): 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円); 2003年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
• キーワード: ウイルス / マイクロアレイ / 病態モデル動物 / 関節リウマチ / サイトカイン / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / HTLV-I

研究概要

HTLV-IはATLの原因ウイルスであるが、HAM/TSPやシェグレン症候群などの自己免疫性の疾患への関与も示唆されている。我々はHTWIのtax遺伝子を導入したトランスジェニックマウス(HTLV-I-Tg)を作製し、このウイルスが関節リウマチに良く似た慢性関節炎を引き起こすことを示した。関節炎の発症機構を解析したところ、自己免疫が原因であり、発症にはT細胞のFas感受性の低下とサイトカインの過剰産生が重要な役割を果たしていることがわかった。本研究ではこのマウスを用い、Fasやサイトカインの作用を中心とした自己免疫発症機構の解析を行うとともに、マイクロアレイを用い、HTLV-Iの免疫系に対する作用を解析することを目的とした。本年度は主に活性化T細胞が産生するIL-17に注目し、KOマウスを作製し、関節炎との関与を調べたところ、、CIAやHTLV-I-Tgでの発症率を有意に低下させることが明かとなった。さらに、マイクロアレイ解析により変化が認められた遺伝子のうち、既に2遺伝子のKOマウスを作製した。これらのマウスは外見や、リンパ球の分化等は正常であったが、一特定条件下では免疫系に影響を及ぼすことが示唆されている。

研究成果

• [文献書誌] Li, Y.: "IL-18 gene therapy develops Th1-type immune responses in Leishmania major-infected BALB/c mice : is the effect mediated by the CpG signaling ThR9?"Gene Ther.. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kobari, Y.: "T cells accumulating in the inflamed joints of a spontaneous murine model of rheumatoid arthritis become restricted to common clonotypes during disease progression."Int.Immunol.. 16. 131-138 (2004)
• [文献書誌] Ozaki, H.: "Six1 controls patterning of the mouse otic vesicle."Development. 131. 551-562 (2004)
• [文献書誌] Ishida, Y.: "The Essential Involvement of Cross-Talk between IFN-γ and TGF-β in the Skin Wound-Healing Process."J.Immunol.. 172. 1848-1855 (2004)
• [文献書誌] Kurohara, K.: "Essential roles of Meltrin β (ADAM19) in heart development."Dev.Biol.. 267. 14-28 (2004)
• [文献書誌] Ishihara, K.: "The point mutation of tyrosine 759 of the IL-6 family cytokine receptor gp13O synergizes with HTLV-I pX in promoting rheumatoid arthritis-like arthritis."Int.Immunol.. 16. 455-465 (2004)
• [文献書誌] Ishida, Y.: "Essential Involvement of IFN-γ in Clostridium difficile Toxin A-induced Enteritis."J Immunol.. 172. 3018-3925 (2004)
• [文献書誌] Nakaya, T.A.: "Panax ginseng Induces Production of Proinflammatory Cytokines via Toll-like Receptor."J.Inerferon Cytokine Res.. 24. 93-100 (2004)
• [文献書誌] Ikegaya, Y.: "Interleukin-1 β abrogates long-term depression of hippocampal CAl synaptic transmission."Synapse. 47. 54-57 (2003)
• [文献書誌] Kurisaki, T.: "Phenotypic analysis of Meltrin α (ADAM12)-deficient mice : involvement of Meltrin α in adipogenesis and myogenesis."Mol.Cell.Biol.. 23. 55-61 (2003)
• [文献書誌] Sashinami, H.: "Effective Induction of Acquired Resistance to Lisferia monocytogenes by Immunizing Mice with In Vivo-Infected Dendritic Cells."Infect.Immun.. 71. 117-125 (2003)
• [文献書誌] Nakae, S.: "IL-1-induced TNF α elicits inflammatory cell infiltration in the skin by inducing interferon- γ -inducible protein-10 in the elicitation phase of contact hypersensitivity response."Int.Immunol.. 15. 251-260 (2003)
• [文献書誌] Tanaka, J.: "Latent HIV-1 reactivation in transgenic mice requires cell cycle-dependent demethylation of CREB/ATF sites in the LTR."AIDS. 24. 167-175 (2003)
• [文献書誌] Li, H.: "Aberrant responses to acoustic stimuli in mice deficient for neural recognition molecule NB-2."Eur.J.Neurosci.. 17. 483-490 (2003)
• [文献書誌] Ohtaki, H.: "Suppression of oxidative neuronal damage after transient middle cerebral artery occlusion in mice lacking interleukin-1."Neuroscience Res.. 45. 313-324 (2003)
• [文献書誌] Nakae, S.: "Interleukin-1 is required for allergen-specific Th2 cell activation and the development of airway hypersensitivity response."Int Immunol.. 15. 483-490 (2003)
• [文献書誌] Voronoy, E.: "Interleukin 1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis."Proc.Nail.Acad.Sci.USA. 100. 2645-2650 (2003)
• [文献書誌] Kirii, H.: "Lack of interleukin-1 β decreases the severity of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice."Arterioscier.Thromb.Vasc.Biol.. 23. 656-660 (2003)
• [文献書誌] Kyuwa, S.: "Differences between BALB/c and C57BL/6 mice in mouse hepatitis virus replication in primary hepatocyte culture."Exp.Anim.. 52. 81-84 (2003)
• [文献書誌] Nakae, S.: "IL-17 production from activated T cells is required for the spontaneous development of destructive arthritis in mice deficient in IL-1 receptor antagonist."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 5986-5990 (2003)
• [文献書誌] Asano, M.: "Impaired selectin ligand biosynthesis and reduced inflammatory responses in β-1,4-galactosyltransferase-I-deflcient mice."Blood. 102. 1678-1685 (2003)
• [文献書誌] Wheeler, R.D.: "Interleukin-18 induces expression and release of cytokines from murine glial cells : interactions with interleukin-1β"J.Neurochem.. 85. 1412-1420 (2003)
• [文献書誌] Isoda, K.: "Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist promotes neointimal formation after injury."Circulation. 108. 516-518 (2003)
• [文献書誌] Miyake-Nishijima, R.: "Role of Crk-associated substrate lymphocyte type in the pathophysiology of the rheumatoid arthritis in tax transgenic mice and in humans."Arthritis Rheum.. 48. 1890-1900 (2003)
• [文献書誌] Takeda, Y.: "Impaired motor coordination in mice lacking neural recognition molecule NB-3 of the contaction/F3 subgroup."J.Neurobiol.. 56. 252-265 (2003)
• [文献書誌] Matsuki, T.: "IL-1 plays an important role in lipid metabolism by regulating insulin levels under physiological conditions."J.Exp.Med.. 198. 877-888 (2003)
• [文献書誌] Mun, HS.: "Pathogenicity of Toxoplasma gondii through B-2 cell-mediated downregulation of host defense responses."Microbiol.Immunol.. 47. 533-542 (2003)
• [文献書誌] Traka, M.: "Association of Tag-1 with Caspr2 is essential for the molecular organization of juxtaparanodal regions of myelinated fibers."J.Cell.Biol. 162. 1161-1172 (2003)
• [文献書誌] Karlyone, A.: "Immunogenicity of Peptide-25 of Ag85B in Th1 development : role of IFN-γ."Int.immunol.. 15. 1183-1194 (2003)
• [文献書誌] Norose, K.: "IFN-γ-Regulated Toxoplasma gondii Distribution and Load in the Murine Eye."Invest.Ophihalmol.Vis.Sci.. 44. 4375-4381 (2003)
• [文献書誌] Nakae, S.: "Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17- deficient mice."J.Immunol.. 171. 6173-6177 (2003)
• [文献書誌] Ohtaki, H.: "Suppression of oxidative stress after transient faocal ischemia in interleukin-1 knocknout mice."Acta Neurochir.Suppl.. 86. 191-194 (2003)
• [文献書誌] Iwakura, Y.: "Autoimmune chronic inflammatory arthropathy in mice transgenic for the HTLV-I tax gene."Gann Monograph on Cancer Res.. 50. 95-109 (2003)
• [文献書誌] 西城忍: "自然免疫と関節炎"医学のあゆみ. 205. 92-96 (2003)
• [文献書誌] 角田茂: "トランスジェニックマウスとノックアウトマウスの作製法の最近の進歩"生物工学会誌. 81. 345-357 (2003)
• [文献書誌] 岩倉洋一郎: "炎症、アレルギー病態におけるIL-17の役割"Molecular Medicine(臨時増刊号)免疫2004. 40. 252-258 (2003)
• [文献書誌] Nakae, S.: "Cytokine Knockouts"Humana Press. 15 (2003)
• [文献書誌] 安田二朗: "改訂第4版 新 遺伝子工学ハンドブック(松村正實,山本雅 編集)実験医学別冊"羊土社. 18 (2003)