| 研究課題/領域番号 |
15023231
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (00294083)
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| 研究分担者 |
柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60346202)
水木 満佐央 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (80283761)
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
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| 研究期間 (年度) |
2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2003年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
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| キーワード | E2F1 / ROS / NF-κB / アポトーシス / 細胞周期 |
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| 研究概要 |
細胞周期推進分子であるc-MycやE2F1を過剰発現させた線維芽細胞が、血清除去によるアポトーシスに高い感受性を示すように、一般に、細胞周期の進行はアポトーシス感受性を亢進させる。また、E2F1ノックアウト(E2F1^<-/->)マウスでは、生後早期に各種の悪性腫癌が発生した。これらの結果から、E2F1は細胞周期推進分子としてのみでなく、アポトーシス誘導分子、癌抑制遺伝子としても機能すると推測された。
我々はE2F1が抗アポトーシス分子NF-κBの機能を阻害することを見出しているが、本研究では、E2F1によるアポトーシス制御の分子機構について更に検討し、以下の知見を得た。
E2F1を過剰発現させた細胞では、
1.細胞内にROSが蓄積し、血清除去、抗がん剤処理、放射線照射に対するアポトーシス感受性の亢進が認められた。このアポトーシス感受性の亢進はROSを消去すると回避された。
2.恒常的なDNAダメージが検出された。
3.JNK、p38MAPKなどが恒常的に活性化され、放射線照射によってこの活性化は増強され、コントロールの細胞より遷延化した。
4.E2F1^<-/->の胎児線維芽細胞をv-Srcやv-Ablなどの癌遺伝子でtransformすると、野生型のMEFより各種のアポトーシス刺激に抵抗性を示した。
5.NF-κBに対するSiRNAを導入しNF-κBを消去した細胞では、E2F1を導入してもアポトーシス感受性の亢進が認めちれなかった。この結果から、E2F1によるアポトーシス感受性の亢進にはNF-κBが関わると考えられた。
これらの結果から、E2F1は細胞内にROSを蓄積させ、DNAダメージやJNK、p38MAPKの活性化を介して、細胞のアポトーシス感受性を亢進させると考えられた(論文投稿中)。
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