転写因子NF-κBによるアポトーシス抑制作用と発がん促進作用

• 研究課題/領域番号: 15024255
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 岡本 尚 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40146600)
• 研究分担者: 金澤 智 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助手 (90347401)
• 研究期間 (年度): 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円); 2003年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
• キーワード: NF-κB / p65 / ユビキチン化 / 転写活性化 / AO7 / RNA helicase A

研究概要

NF-κBは発がんからその進展に至る様々な段階で促進的に作用することから、がん治療の有望な標的として注目されている。実際にその阻害剤の多発性骨髄腫や腎細胞癌などでアポトーシスを誘導し、臨床での有効性が確認され、すでにFDA認可を受ける薬剤もでてきた。我々はNF-κBの作用機構を分子レベルで明らかにし、さらに分子標的を絞り込むために、NF-κBの主要サブユニットp65(RelA)との相互作用因子の遺伝子クローニングを包括的に行ってきた。昨年までに、転写のコアクチベーター活性(FUS/TLS)やコレプレッサー活性(Groucho family)を同定したが、今年度の研究よりFUS/TLSがCBPをp65にリクルートすることにより転写活性を促進することを明らかにした。また、新たにE2ユビキチンリガーゼ類似蛋白AO7とRNA helicase A(RHA)をNF-κB転写促進因子として見い出した。AO7は核内に存在し、NF-κBによる転写の活性化を促進する。AO7の中央領域に存在するRING fingerはユビキチンリガーゼ活性に必須と考えられているが、このドメインを欠失したタンパクはdominant negativeにNF-κBの作用を抑えたことからAO7はNF-κBによる転写の活性化に必須であることが明らかになった。他方、ATPase活性を欠失させたRHA変異体はdominant negativeにNF-κの作用を抑え、RNAiで内在性RHAをノックダウンすることにより種々の刺激によるNF-κB依存性転写を抑えた。以上のことより、AO7とRHAはいずれもNF-κBの転写活性に必須であることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Jiang, X.: "The NF-κB activation in the lymphotoxin beta receptor signaling depends on the phosphorylation of p65 at serine 536."J.Biol.Chem.. 278. 919-926 (2003)
• [文献書誌] Jiang, X.: "NF-κB p65 transacvation domain is involved in the NF-κB-inducing kinase (NIK) pathway."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 301. 583-590 (2003)
• [文献書誌] Matsumura, T.: "TRAF6-NF-κB pathway is essential for IL-1-induced TLR2 expression and its functional response to TLR2 ligand in murine hepatocytes."Immunology. 109. 127-136 (2003)
• [文献書誌] Okano, A.: "Huntingtin-interacting protein-1-related protein of rat (rHIP1R) is localized in the postsynaptic regions."Brain Res.. 967. 210-225 (2003)
• [文献書誌] Ohata, H.: "3-Methylcholanthrene activates human immunodeficiency virus type 1 replication via aryl hydrocarbon receptor."Microbiol.Immunol.. 45. 363-370 (2003)
• [文献書誌] Teranishi, F.: "Calpain is involved in the HIV replication from the latently-infected OM10.1 cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 940-949 (2003)
• [文献書誌] Asamitsu, K.: "RING finger protein AO7 supports the NF-κB-mediated transcription by interacting with the transactivation domain of p65 subunit."J.Biol.Chem.. 278. 26879-26887 (2003)
• [文献書誌] Kanazawa, S.: "c-Myc recruitsP-TEFb for transcription, cellular proliferation and apoptosis."Oncogene. 22. 5707-5711 (2003)
• [文献書誌] Torigoe, T.: "Low pH enhances Sp1 DNA binding activity and interaction with TBP."Nucleic Acids Res.. 31. 1-8 (2003)
• [文献書誌] Ando, K.: "Induction of Notch signaling by tumor, necrosis factor in rheumatoid synovial fibroblasts."Oncogene. 22. 7796-7803 (2003)
• [文献書誌] Tozawa, K.: "Gold compounds inhibit adhesion of human cancer cells to vascular endothelial cells."Cancer Lett.. 196. 93-100 (2003)
• [文献書誌] Takahashi, N.: "Expression of 53BP2 and ASPP2 proteins from TP53BP2 gene by alternative splicing."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 315. 434-438 (2004)
• [文献書誌] Tetsuka, T.: "Clinical applications and novel therapeutics. Critical Reviews of Oxidative Stress and Aging."World Scientific Publishing Co.Pte.Ltd. 112-127 (2003)