骨髄抑制の少ない新規インターフェロン様蛋白Limitinによるがん治療戦略

• 研究課題/領域番号: 15025246
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 織谷 健司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70324762)
• 研究分担者: 白鹿 正通 大阪大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究)
• 研究期間 (年度): 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円); 2003年度: 5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
• キーワード: インターフェロン / Limitin / IFN-ζ / シグナル / 骨髄抑制 / 受容体

研究概要

我々は、limitinに関し(1)IFN-αやIFN-βと類似の構造をとる事(2)IFN-α/β受容体と結合する事(3)抗ウイルス作用を有する事を明らかにした。これらの事実に基づき、「limitinは新種のI型IFNであり、IFN-ζと命名する」ことが2003年the Nomenclature Committee of the International Society and Cytokine Researchにより認められた。今回我々は、抗ウイルス活性で力価を補正した後にIFN-ζ/limitinとIFN-αの作用を同一実験系にて直接比較した。IFN-ζ/limitinは、腫瘍細胞増殖抑制やMHC class I発現増強・CTLキラー活性増強に関しIFN-αと同等の抗腫瘍効果を示したが、骨髄抑制作用が少ない事が確認された。さらに、IFN-αの骨髄抑制作用に重要なCrkLやDaxxがTyk2下流に存在することを見出すとともに、Daxxの新しい会合分子としてDAMP-1を同定した。また、CrkLやDaxxの発現誘導や活性化にIFN-αと比較して大量のIFN-ζ/limitinが必要であることも明らかとなった。一方、yeast two hybrid法にてIFN-ζ/limitinが結合し得る分子をスクリーニングした結果、構造上II型膜蛋白と考えられる新規分子を同定した。既知のIFN受容体構成分子が全てII型膜蛋白であることより、この分子がIFN受容体の可能性を含め現在解析中である。免疫組織やRT-PCR解析により、IFN-ζ/limitinの主な産生細胞が成熟Tリンパ球であり特に胸腺でIFN-ζ/limitin遺伝子発現が高いことを見出した。この結界に基づき、現在、ヒトIFN-ζ/limitin遺伝子同定を目的として、ヒト胸腺由来ライブラリーをスクリーニング中である。

研究成果

• [文献書誌] Muromoto R et al.: "Physical and Functional Interactions between Daxx and DNA Methyltransferase 1-Associated Protein, DMAP1."J Immunol. 172・5. 2985-2993 (2004)
• [文献書誌] Oritani K et al.: "T lymphocytes constitutively produce an interferonlike cytokine limitin characterized as a heat- and acid-stable and heparin-binding glycoprotein."Blood. 101・1. 178-185 (2003)
• [文献書誌] Kawamoto S et al.: "Antiviral activity of limitin against encephalomyocarditis virus, herpes simplex virus, and mouse hepatitis virus : diverse requirements by limitin and alpha interferon for interferon regulatory factor 1."J Virol. 77・17. 9622-9631 (2003)
• [文献書誌] Aoki K et al.: "Limitin, an interferon-like cytokine, transduces inhibitory signals on B-cell growth through activation of Tyk2, but not Stat1, followed by induction and nuclear translocation of Daxx."Exp Hematol. 31・12. 1317-1322 (2003)
• [文献書誌] Muromoto R et al.: "Daxx enhances Fas-mediated apoptosis in a murine pro-B cell line, BAF3."FEBS Lett. 540・1-3. 223-228 (2003)
• [文献書誌] Yokota T et al.: "Adiponectin, a fat cell product, influences the earliest lymphocyte precursors in bone marrow cultures by activation of the cyclooxygenase-prostaglandin pathway in stromal cells."J Immunol. 171・10. 5091-5099 (2003)