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肝細胞の発生・増殖・分化の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 15027202
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

宮島 篤  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)

研究分担者 田中 稔  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80321909)
関根 圭輔  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (00323569)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
59,000千円 (直接経費: 59,000千円)
2004年度: 29,500千円 (直接経費: 29,500千円)
2003年度: 29,500千円 (直接経費: 29,500千円)
キーワード発生 / 肝臓 / 細胞分化 / 幹細胞 / 肝障害 / 細胞膜抗原 / 再生 / シグナル / 文化 / Notch / サイトカイン / シグナル伝達 / 上皮細胞
研究概要

肝芽細胞(肝臓幹細胞)は肝細胞と胆管上皮細胞に分化する細胞であるが、その実体は十分に理解されていない。我々はEGFリピートを持つ膜タンパク質Dlk/Pref1が肝芽細胞に発現しており、Dlk陽性細胞はin vitroで肝細胞と胆管上皮細胞へと分化することを示してきた。Notch2が肝芽細胞で発現し、門脈周辺の細胞がNotchのリガンドであるJagged1を発現していることを見いだした。さらに分離したDlk陽性細胞にNotchの活性化型を発現すると、肝細胞への分化が抑制され胆管上皮への分化が促進された。これらの結果は肝内胆管の形成に異常を示すAlagille症候群の原因遺伝子がJagged1であるという結果とよく一致しており、Notchのシグナルが肝芽細胞の分化の方向性を決定する上で重要であると考えられる。
Dlk陽性細胞を胎児肝臓から分離してラミニンでコートしたプレートで培養すると長期間培養可能な細胞が再現よく得られた。この細胞は培養条件により肝細胞、胆管上皮細胞あるいは膵臓細胞に分化することから、多能性の内肺葉系前駆細胞であると考えらる。
Dlkの発現は肝臓の分化が進むに連れて減少し成体肝臓では全く認められない。重篤な肝障害により出現するoval細胞は肝細胞と胆管上皮細胞に分化し得る成体肝臓の幹細胞であると考えられているが、この細胞におけるDlkの発現をラットの肝障害モデルにて検討した。Dlkはoval細胞の一部で発現しており、肝芽細胞とoval細胞との類似性が示されたが、oval細胞が均一な細胞集団ではないことも明らかとなった。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (40件)

すべて 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (30件) 文献書誌 (10件)

  • [雑誌論文] Binding of ovarian cancer antigen CA125/MUC16 to mesothelin mediates cell adhesion.2004

    • 著者名/発表者名
      Rump A.et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 279(10)

      ページ: 9190-9198

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Oncostatin M promotes differentiation of fetal hepatocytes in vitro and regulates liver regeneration in vivo.2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K. et al.
    • 雑誌名

      Frontier in hepatology : growth/differentiation and hepatocyte/HCC

      ページ: 26-35

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hepatocyte proliferation and tissue remodeling is impaired after liver injury in oncostatin M receptor knockout mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K. et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 39

      ページ: 635-644

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Notch signaling controls hepaptoblast differentiation by altering the expression of liver-enriched transcription factors.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanimizu N. et al.
    • 雑誌名

      J. Cell.Sci 117

      ページ: 3165-3174

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Development of CD4^+ macrophages from intrathymic T cell progenitors is induced by thymic epithelial cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Esashi E. et al.
    • 雑誌名

      J. Immunol. 173

      ページ: 4360-4367

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of Dlk/Pref-1 defines a subpopulation in the oval cell comp artment of rat liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanimizu N. et al.
    • 雑誌名

      Gene Exp. Pat. 5

      ページ: 209-218

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Long-term culture of hepatic progenitors derived from mouse Dlk^+ hepatoblasts.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanimizu N. et al.
    • 雑誌名

      J. Cell Sci. 117

      ページ: 6425-6434

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Serial analysis of gene expression in sinusoidl endothelial cells from normal and injured mouse liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Nonaka H. et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 324(1)

      ページ: 15-24

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Essential function of oncostatin M in nociceptive neurons of dorsal root ganglia.2004

    • 著者名/発表者名
      Morikawa Y. et al.
    • 雑誌名

      J. Neuroscience 24(8)

      ページ: 1941-1947

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Binding of ovarian cancer antigen CA125/MUC16 to mesothelin mediates cell adhesion.2004

    • 著者名/発表者名
      Rump A.et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem 279(10)

      ページ: 9190-9198

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Notch signaling controls hepaptoblast differentiation by altering the expression of liver-enriched transcription factors.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanimizu N. et al.
    • 雑誌名

      J. Cell. Sci 117

      ページ: 3165-3174

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of Dlk/Pref-1 defines a subpopulation in the oval cell compartment of rat liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanimizu N. et al.
    • 雑誌名

      Gene Exp. Pat. 173

      ページ: 209-218

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Serial analysis of gene expression in sinusoidal endothelial cells from normal and injured mouse liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Nonaka H. et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 324(1)

      ページ: 15-24

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Development of CD4^+ macrophages from intrathymic T cell progenitors is induced by thymic epithelial cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Esashi E.
    • 雑誌名

      J.Immunol. 173

      ページ: 4360-4367

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of Dlk/Pref-1 defines a subpopulation in the oval cell compartment of rat liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanimizu N.
    • 雑誌名

      Gene Exp.Pat. 5

      ページ: 209-218

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Long-term culture of hepatic progenitors derived from mouse Dlk^+ hepatoblasts.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanimizu N.
    • 雑誌名

      J.Cell Sci. 117

      ページ: 6425-6434

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Serial analysis of gene expression in sinusoidal endothelial cells from normal and injured mouse liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Nonaka H.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 324(1)

      ページ: 15-24

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hepatocyte proliferation and tissue remodeling is impaired after liver injury in oncostatin M receptor knockout mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K.
    • 雑誌名

      Hepatology 39

      ページ: 635-644

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Binding of ovarian cancer antigen CA125/MUC16 to mesothelin mediates cell adhesion.2004

    • 著者名/発表者名
      Rump A.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279(10)

      ページ: 9190-9198

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Essential function of oncostatin M in nociceptive neurons of dorsal root ganglia2004

    • 著者名/発表者名
      Morikawa Y.
    • 雑誌名

      J.Neuroscience 24(8)

      ページ: 1941-1947

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cytokine regulation of liver development.2003

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita T. et al.
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta 1592

      ページ: 303-312

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A possible role for CD4^+ thymic macrophages as professional scavengers of apoptotic thymocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Esashi E. et al.
    • 雑誌名

      J. Immunol. Cutting Edge 171

      ページ: 2773-2777

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Oncostatin M, a multifunctional cytokine.2003

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M. et al.
    • 雑誌名

      Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology 149

      ページ: 39-52

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Targeted disruption of Oncostatin M receptor results in altered hematopoiesis.2003

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M. et al.
    • 雑誌名

      Blood 102

      ページ: 3154-3162

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impaired differentiation of fetal hepatocytes in homozygous jumonji mice.2003

    • 著者名/発表者名
      Anzai H. et al.
    • 雑誌名

      Mech. Dev. 120

      ページ: 791-800

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Isolation of hepatoblasts based on the expression of Dlk/Pref-1.2003

    • 著者名/発表者名
      Tanimizu N. et al.
    • 雑誌名

      J.Cell Sci. 116

      ページ: 1775-1786

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A possible role for CD4+ thymic macrophages as professional scavengers of apoptotic thymocytes2003

    • 著者名/発表者名
      Esashi E. et al.
    • 雑誌名

      J. Immunol. Cutting Edge 171

      ページ: 2773-2777

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 is required for hippocampus-dependent long-lasting memory.

    • 著者名/発表者名
      Bando T. et al.
    • 雑誌名

      Mol. Cell Biol. (印刷中)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 is required for hippocampus-dependent long-lasting memory.

    • 著者名/発表者名
      Bando T. et al.
    • 雑誌名

      Mol. Cell Biol. (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 is required for hippocampus-dependent long-lasting memory.

    • 著者名/発表者名
      Bando T.
    • 雑誌名

      Mol.Cell Biol. (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Notch signaling controls hepatoblast differentiation by altering the expression of liver-enriched transcription factors."J.Cell Sci.. in press.

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Hepatocyte proliferation and tissue remodeling is impaired after liver injury in oncostatin M receptor knockout mice."Hepatology. 39. 635-644 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Oncostatin M promotes differentiation of fetal hepatocytes in vitro and regulates liver regeneration in vivo."Frontier in hepatology: growth/differentiation and hepatocyte/HCC. in press.

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Binding of ovarian cancer antigen CA125/MUC16 to mesothelin mediates cell adhesion."J.Biol.Chem.. 279(10). 9190-9198 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Isolation of hepatoblasts based on the expression of Dlk/Pref-1."J.Cell Sci.. 116. 1775-1786 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Impaired differentiation of fetal hepatocytes in homozygous jumonji mice."Mech.Dev.. 120. 791-800 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Targeted disruption of Oncostatin M receptor results in altered hematopoiesis."Blood. 102. 3154-3162 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Oncostatin M, a multifunctional cytokine."Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology. 149. 39-52 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "A possible role for CD4^+ thymic macrophages as professional scavengers of apoptotic thymocytes."thymocytes J.Immunol.Cutting Edge. 171. 2773-2777 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima A.: "Cytokine regulation of liver development."Biochimica et Biophysica Acta. 1592. 303-312 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2018-03-28  

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