報酬回路におけるモノアミン・オピオイド神経伝達の分子機構

• 研究課題/領域番号: 15029204
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 曽良 一郎 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40322713)
• 研究分担者: 沼地 陽太郎 (沼知 陽太郎) 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00261636) ; 池田 和隆 (財)東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 主任研究員 (60281656) ; 山本 秀子 (財)東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 研究員 (60211645) ; 城戸 幹太 東北大学, 大学院・歯学系研究科, 助手 (40343032)
• 研究期間 (年度): 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円); 2004年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2003年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
• キーワード: ノックアウトマウス / 情動 / モノアミントランスポーター / オピオイド受容体 / 免疫組織染色 / コカイン / 脳内微少透析法 / ストレス / 脳内自己刺激試験 / ブプレノルフィン / 条件付け場所嗜好性試験 / 脳内微笑透析法

研究概要

報酬回路は情動と密接に関係する高次神経回路であり、多くの精神疾患での機能異常が想定されている。報酬回路では中脳皮質辺縁系ドーパミン神経系が中心的な役割を果たしていると考えられていたが、我々は他のモノアミンやオピオイド神経伝達の関与についても検討した。
1.モノアミンの報酬に関する研究
報酬効果に関する脳内モノアミン神経伝達を解析することを目的に脳内微少透析法を用いて検討した。報酬行動の獲得に深く関与する快情動の記憶・学習には、中脳辺縁ドーパミン(DA)系神経伝達に加えてセロトニン(5-HT)神経伝達も関与することを申請者らは見出した。またコカインによる場所嗜好性試験による報酬に対応して細胞外ドーパミン濃度が増加したのは、線状体であることがわかった。コカインの報酬にはドーパミントランスポーター(DAT)だけでなく、セロトニントランスポーター(SERT)が共に関与し、さらに同族トランスポーターの補完作用が存在する可能性を示した。さらに同族トランスポーターの補完作用を示すため免疫組織染色法を用いてDA神経内に5-HTの存在を示した。
2.オピオイドの報酬・意欲に関する研究
オピオイドの報酬効果はミューオピオイド受容体(μOR)を標的分子とすることがミューオピオイド受容体欠損マウス(μOR-KO)の行動解析から、我々は明らかにした。本研究では報酬・意欲に関する脳内オピオイド神経伝達の役割を解析することを目的に検討した。
μオピオイド受容体ノックアウト(MOR-KO)マウスにおいて、テイルサスペンション法と水車法による逃避意欲試験を行い、MOR-KOマウスではストレス負荷による意欲低下に耐性を示すことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in the human fatty acid amide hydrolase gene did not associate with either methamphetamine dependence or schizophrenia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 376(3) ページ: 182-187
• [雑誌論文] 報酬効果と鎮痛効果の異なる作用機序 (2005)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 他
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 125 ページ: 11-15
• [雑誌論文] Mu opioid receptor knockout mice display reduced cocaine conditioned place preference but enhanced sensitization of cocaine-induced locomotion. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hall FS, et al.
  • 雑誌名: Brain Res Mol Brain Res 121(1-2) ページ: 123-130
• [雑誌論文] Association between the glutathione S-transferase M1 gene deletion and female methamphetamine abusers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koizumi H, et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 126B(1) ページ: 43-45
• [雑誌論文] Functional identification of ASCT1 neutral amino acid transporter as the predominant system for the uptake of L-serine in rat neurons in primary culture. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, et al.
  • 雑誌名: Neurosci Res 49(1) ページ: 101-111
  • NAID: 10023899113
• [雑誌論文] Nerve injury induces a tonic bilateral mu-opioid receptor-mediated inhibitory effect on mechanical allodynia in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mansikka H, et al.
  • 雑誌名: Anesthesiology 100(4) ページ: 912-921
• [雑誌論文] Association of neural cell adhesion molecule 1gene polymorphisms with bipolar affective disorder in Japanese individuals. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arai M, et al.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 55(8) ページ: 804-810
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the 5' upstream region of human DISC1 gene with schizophrenia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kockelkorn TT, et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 368(1) ページ: 41-45
• [雑誌論文] Regional differences in extracellular dopamine and serotonin assessed by in vivo microdialysis in mice lacking dopamine and/or serotonin transporters. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shen H, et al.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 29(10) ページ: 1790-1799
• [雑誌論文] Buprenorphine antinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in mu-opioid receptor knockout mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ide S, et al.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 29(9) ページ: 1656-1663
• [雑誌論文] Changes in expression of the mouse homologues of KIAA genes after subchronic methamphetamine treatment. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 92-101
• [雑誌論文] A possible genetic mechanism underlying individual and interstrain differences in opioid actions : focus on the mu opioid receptor gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Han W, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 370-375
• [雑誌論文] Gene polymorphisms of the mu opioid receptor in methamphetamine abusers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ide S, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 316-324
• [雑誌論文] Food-reinforced operant behavior in dopamine transporter knockout mice : enhanced resistance to extinction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hironaka N, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 140-145
• [雑誌論文] Study of association between alfa-synuclein gene polymorphism and methamphetamine psychosis/dependence. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 325-334
• [雑誌論文] A polymorphism of DRD2 gene and brain atrophy in methamphetamine psychosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Harano M, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 307-315
• [雑誌論文] No association between the type 1 sigma receptor gene polymorphisms and methamphetamine abuse in the Japanese population : A collaborative study by the Japanese genetics initiative for drug abuse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inada T, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 27-33
• [雑誌論文] No association between the candidate genes of t-PA/Plasminogen system and Japanese methamphetamine related disorder. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 34-38
• [雑誌論文] Psychostimulant alters expression of DNA methyltransferase mRNA in the rat brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Numachi Y, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 102-109
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying the rewarding effects of cocaine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hall FS, et al.
  • 雑誌名: Ann New York Acad Sci 1025 ページ: 47-56
• [雑誌論文] DNAマイクロアレイを出発点とした統合失調症の病態に関与する遺伝子の研究 (2004)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成, 他
  • 雑誌名: 精神神経学雑誌 106(1) ページ: 42-48
• [雑誌論文] 覚醒剤の体内動態と脳内分布 (2004)
  • 著者名/発表者名: 沼知陽太郎, 他
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 22(6) ページ: 693-695
• [雑誌論文] 遺伝子改変マウスモデルを用いた薬物依存と統合失調症の病態研究 (2004)
  • 著者名/発表者名: 曽良一郎, 他
  • 雑誌名: 脳と精神の医学 15(3) ページ: 311-316
• [雑誌論文] オピオイド受容体の分子生物学 (2004)
  • 著者名/発表者名: 曽良一郎, 他
  • 雑誌名: 日本ペインクリニック学会誌 11(4) ページ: 406-410
  • NAID: 10012625692
• [雑誌論文] モノアミン神経伝達と報酬の分子メカニズム (2004)
  • 著者名/発表者名: 曽良一郎, 他
  • 雑誌名: 応用薬理 66(3/4) ページ: 241-245
  • NAID: 10013777745
• [雑誌論文] 双極性障害および統合失調症における性差と神経細胞接着分子の関連研究 (2004)
  • 著者名/発表者名: 新井誠, 他
  • 雑誌名: 脳と神経の医学 15(4) ページ: 477-488
• [図書] こころの健康科学研究-現状と課題- (2004)
  • 著者名/発表者名: 佐藤光源, 他
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: 財団法人精神・神経科学振興財団
• [図書] オピオイド研究の進歩と展望 (2004)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 他
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: ネオメディカル
• [図書] オピオイド研究の進歩と展望 (2004)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆, 他
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: ネオメディカル
• [図書] 精神疾患100の仮説 (2004)
  • 著者名/発表者名: 沼知陽太郎, 他
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 星和書店
• [文献書誌] Murphy DL, et al.: "Experimental gene interaction studies with SERT mutant mice as models for human polygenic and epistatic traits and disorders."Genes Brain Behav. 2(6). 350-364 (2003)
• [文献書誌] Hall FS, et al.: "Sex-dependent modulation of ethanol consumption in vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and dopamine transporter DAT knockout mice."Neuropsychopharmacology. 128. 620-628 (2003)
• [文献書誌] Hall FS, et al.: "Congenic C57BL/6 mu opiate receptor (MOR) knockout mice : baseline and opiate effects."Genes Brain Behav. 2. 114-121 (2003)
• [文献書誌] Yuyama K, et al.: "Overexpression of V-1 prevents NO-induced cell death : involvement of enhanced tetrahydrobiopterin (BH_4) biosynthesis."J Neurosci Res. 72(6). 716-725 (2003)
• [文献書誌] Yuyama K, et al.: "Caspase-independent cell death by low concentrations of nitric oxide (NO) in PC12 cells : involvement of the inhibition of cytochrome C oxidase and the production of reactive oxygen species (ROS) in mitochondria."J Neurosci Res. 73(3). 351-363 (2003)
• [文献書誌] Itokawa M, et al.: "Association between a novel polumorphism in the promoter region of the neuropeptide Y gene and schizophrenia in humans."Neurosci Lett. 347. 202-204 (2003)
• [文献書誌] Ujike H, et al.: "Nine-or fewer repeat alleles in VNTR polymorphism of the dopamine transporter gene is a strong risk factor for prolonged methamphetamine psychosis."Pharmacogenomics J. 3(4). 242-247 (2003)
• [文献書誌] Mizoguchi H, et al.: "Lack of the mu-opioid receptor-mediated G-protein activation in the mouse spinal cord lacking exon1 and exon 2 & 3 of MOR-1 gene."J Pharmacol Sci. 93. 423-429 (2003)
• [文献書誌] Shen H, et al.: "Electroconvulsive shock increases serotonin transporter in the rat frontal cortex."Neurosci Lett. 341(2). 170-172 (2003)
• [文献書誌] Kabbaj M, et al.: "Methamphetamine differentially regulates hippocampal glucocorticoid and mineralocorticoid receptors mRNAs in Fisher and Lewis rats."Brain Res Mol Brain Res. 117(1). 8-14 (2003)
• [文献書誌] Kobayashi T, et al.: "Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by fluoxetine (Prozac)."Br J Pharmacol. 138. 1119-1128 (2003)
• [文献書誌] Yamamoto T, et al.: "Characterization of rapid and high-affinity uptake of L-serine in neurons and astrocytes in primary culture."FEBS Lett. 548. 69-73 (2003)
• [文献書誌] Hall FS, et al.: "Mu opioid receptor knockout mice display reduced cocaine conditioned place preference but enhanced sensitization of cocaine induced locomotion."Brain Res. 121(1-2). 123-130 (2004)
• [文献書誌] Yamamoto H, et al.: "Changes in expression of the mouse homologues of KIAA genes after subchronic methamphetamine treatment."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Han W, et al.: "A possible genetic mechanism underlying individual and interstrain differences in opioid actions : focus on the mu opioid receptor gene."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Ide S, et al.: "Gene polymorphisms of the mu opioid receptor in methamphetamine abusers."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Hironaka N, et al.: "Food-reinforced operant behavior in dopamine transporter knockout mice : enhanced resistance to extinction."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Kobayashi H, et al.: "Association study between alfa-synuclein gene polymorphism and methamphetamine dependence."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Harano M, et al.: "TaqI A polymorphism of DRD2 gene and brain atrophy in methamphetamine psychosis."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Inada T, et al.: "No association between the type I sigma receptor gene polymorphisms and methamphetamine abuse in the Japanese population : A. collaborative study by the Japanese Genetics Initiative for Drug Abuse (JGIDA)."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Iwata N, et al.: "No association between the candidate genes of t-PA/Plasminogen system and Japanese methamphetamine related disorder : A collaborative study by the Japanese Genetics Initiative for Drug Abuse (JGIDA)."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Numachi Y, et al.: "Psychostimulant alters expression of DNA methyltransferase mRNA in the rat brain."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Hall FS, et al.: "The molecular mechanisms underlying the rewarding effects of cocaine."Ann New York Acad Sci. in press. (2004)
• [文献書誌] Shen H, et al.: "Regional differences in extracellular dopamine and serotonin assessed by in vivo microdialysis in mice lacking dopamine and/or serotonin transporters."Neuropsychopharmacology. in press. (2004)
• [文献書誌] Yamamoto T, et al.: "Functional identification of ASCT1 neutral amino acid transporter as thepredominant system for the uptake of L-serine in rat neurons in primaryculture."Neurosci Res. in press. (2004)
• [文献書誌] Ide S, et al.: "Buprenorphine antinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in mu-opioid receptor knockout mice."Neuropsychopharmacology. in press. (2004)
• [文献書誌] Mansikka H, et al.: "Nerve injury induces a tonic bilateral : mu-opioid receptor mediated inhibitory effect on mechanical allodynia in mice."Anesthesiology. in press. (2004)
• [文献書誌] 沼知陽太郎, 他: "うつと不安の共通因子"Bulletin of Depression and Anxiety. 1. 8-11 (2003)
• [文献書誌] 増良一郎, 他: "カテコラミントランスポーターと高次神経機能"自律神経. 40. 238-243 (2003)
• [文献書誌] 糸川昌成, 他: "DNAマイクロアレイを出発点とした統合失調症の病態に関与する遺伝子の研究"精神神経学雑誌. 106(1). 42-48 (2004)
• [文献書誌] 沼知陽太郎, 他: "覚醒剤の体内動態と脳内分布"Clinical Neuroscience. in press. (2004)
• [文献書誌] 沼知陽太郎, 他: "ストレス逆耐性仮説"こころの臨床. in press. (2004)
• [文献書誌] Sora I, et al.: "Opioid Research : Methods and Protocols"Zhizhong Z.Pan, Humana Press. 12 (2003)
• [文献書誌] Ikeda K, et al.: "Opioid Research : Methods and Protocols"Zhizhong Z.Pan, Humana Press. 12 (2003)