小胞体における蛋白質品質管理の分子機講

• 研究課題/領域番号: 15032226
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 遠山 正彌 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40028593)
• 研究分担者: 森 泰丈 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00343252) ; 片山 泰一 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80333459)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円); 2004年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円); 2003年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
• キーワード: 小胞体 / 蛋白質品質管理 / 小胞体センサー / カスペース4 / アルツハイマー病 / タンパク質品質管理 / 神経細胞死

研究概要

我々はアルツハイマー病における神経細胞死が小胞体の機能異常を起源とすることを明らかとしてきた。即ち家族性アルツハイマー病ではプレセニリン1(PS1)変異産物が弧発性アルツハイマー病ではエクソン5を欠損するプレセニリン2スプライシングバリアントは小胞体のタンパク品質機構を管理する三種のセンサー(Ire1,ATF6,PERK)の機能障害を引き起こし、その結果小胞体ストレスにより産生され小胞体に発現する折りたたみ不良タンパク質の処理ができずに、小胞体に折りたたみ不良タンパク質が過剰蓄積し神経細胞死を引き起こす、ことを明らかとした。さらに我々はヒトでは小胞体ストレスによりカスペース4が活性化する事を明らかとした。本年度はこのカスペース4が果たして小胞体ストレス負荷による神経細胞死の引き金となるか否かについて検討を加えた。IRNA法によりカスペース4をノックダウンした細胞に小胞体ストレスを負荷すると正常細胞よりも著しく用意に細胞は死に至った.すなわちカスペース4が細胞死のキー因子である事が明らかとされた。次いでカスペース4による細胞死がミトコンドリアを介するか否かを検討した。ミトコンドリアをBc12で保護して小胞体ストレスを加えてもカスペース4は活性化する.即ちミトコンドリアの障害によりカスペース4が活性化した訳ではない事が明らかとなった.さらにアルツハイマー病患者の脳でもカスペース4の活性化が見られ,カスペース4はヒトでの小胞体ストレスによる神経細胞死のキー因子である事が確立された。

研究成果

• [雑誌論文] Possible involvement of the expression and phosphorylation of N-Myc in the induction of HMGA1a by hypoxia in the human neuroblastoma cell line (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanagita, T., Manabe, T., Okuda, H., Matsuzaki, S., Bando, Y., Katayama, T., Tohyama, M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 374 ページ: 47-52
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress and neuronal death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi, K, Tohyama, M.
  • 雑誌名: J Chem Neuroanat 28 ページ: 49-50
• [雑誌論文] GRP94 reduces cell death in SH-SY5Y cells perturbated calcium homeostasis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bando, Y., Katayama, T., Aleshin, A.N., Manabe, T., Tohyama, M
  • 雑誌名: Apoptosis 9 ページ: 501-508
• [雑誌論文] nduction of neuronal death by ER stress in Alzheimer's disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Katayama, T., Imaizumi, K., Manabe, T., Hitomi, J,, Kudo, T, Tohyama, M
  • 雑誌名: J Chem Neuroanat 28 ページ: 67-87
• [雑誌論文] Novel function of PS2V : change in conformation of tau proteins (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, A., Manabe, T., Katayama, T., Kudo, T., Matsuzaki, S., Yanagita, T., Okuda, H., Bando, Y., Tohyama
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 318 ページ: 435-438
• [雑誌論文] Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and A{beta}-induced cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, J., Katayama, T., Eguchi, Y., Kudo, T., Taniguchi, M., Koyama, Y., Manabe, T., Yamagishi, S., Bando, Y., Imaizum
  • 雑誌名: J Cell Biol 165 ページ: 347-356
• [文献書誌] Oono K, Yoneda T, Miyata S, Manabe T, Yamagishi S, Matsuda S, Hitomi J, Imaizumi K, Katayama T, Tohyama M.: "JAB1 participates in unfolded protein responses by association and dissociation with IRE1"Neurochemistry International. (In press). (2004)
• [文献書誌] Hitomi J, Katayama T, Taniguchi M, Honda A, Imaizumi K, Tohyama M.: "Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress depends on activation of caspase-3 via caspase-12."Neuroscience Letter. (In press). (2004)
• [文献書誌] Onuki R, Bando Y, Suyama E, Katayama T, Kawasaki H, Sugiyama Y, Baba T, Tohyama M, Taira K.: "An RNA-dependent protein kinase is involved in tunicamycin-induced apoptosis and Alzheimer's disease"EMBO Journal. (In press). (2004)
• [文献書誌] Matsuzaki S, Manabe T, Katayama T, Nishikawa A, Yanagita T, Okuda H, Yasuda Y, Miyata S, Meshitsuka S, Tohyama M.: "Metals accelerate production of the aberrant splicing isoform of the Presenilin-2"Journal of Neurochemistry. (In press). (2004)
• [文献書誌] Honda A, Miyoshi K, Baba K, Taniguchi M, Koyama Y, Kuroda S, Katayama T, Tohyama M.: "Expression of fasciculation and elongation protein zeta-1 (FEZ1) in the developing rat brain"Brain Research Molecular Brain Research. (In press). (2004)
• [文献書誌] Bando Y, Katayama T, Tamatani M, Kasai K, Taniguchi M, Tohyama M.: "GRP94 (94kDa Glucose-Regulated Protein) protects from ischemic neuronal cell death against isehemia/reperfusion injury."European Journal of Neuroscience. 18. 1-13 (2003)
• [文献書誌] Miyoshi K, Honda A, Baba K, Tanighchi M, Oono K, Fujita T, Kuroda S, Katayama T, Tohyama M.: "Disrupted-In-Schizophrenia 1, a candidate gene for schizophrenia, participates in neurite outgrowth."Molecular Psychiatry. 8(7). 684-695 (2003)