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変異CFTRの小胞体からの輸送障害機構の解明とエスコート分子の治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 15032245
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関熊本大学

研究代表者

甲斐 広文  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (30194658)

研究分担者 首藤 剛  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (80333524)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
2004年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2003年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
キーワードCFTR / 小胞体品質管理機構 / カルネキシン / 遺伝性疾患 / 自然免疫 / calnexin / calreticulin / 小胞体 / cystic fibrosis / 分子シャペロン / aggresome
研究概要

1.CFTRのER export機構の検討
GFP-CFTRを恒常的に発現するBHK細胞を用いて,CFTRのER export機構およびその輸送経路について免疫蛍光染色法にて検討を行った.その結果,CFTRのER exportはCOPII依存的であること,さらに,CFTRの小胞体からの輸送経路は通常とは異なるendosomeを介した経路である可能性を見いだした.本知見は,CFTR特異的な輸送経路の存在を示唆するものであり,CFTR特異的に輸送を制御できる可能性を示唆する重要な知見である(T.Okiyoneda et al.,J Pharmacol Sci 2004).
2.ΔF508 CFTRのmislocalization(ER retention)を改善する artifical escortタンパク質の分子設計
ΔF508 CFTRと結合し,そのmislocalizadonへの関与が示唆されている小胞体分子シャペロンCalnexinに着目し,Calnexinを鋳型にして様々なartificalタンパク質を構築した.現在までに,Golgi体へ局在変化するCalnexin変異体などを見いだしており,今後,ΔF508 CFTRに対する影響について検討を行う予定である.
3.CalreticulinによるCFTR down-regulationの機構解明
様々の細胞生物学的検討の結果,CalreticulinはCFTRのGolgi体から形質膜への輸送を阻害することにより,CFTR発現を負に制御することを見いだした.また,阻害剤を用いた検討の結果,Calreitculinはpost-GolgiにおいてCFTRのproteasomal degradationを促進する可能性を見いだした.

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2004 その他

すべて 雑誌論文 (2件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] Delta F508 CFTR pool in the endoplasmic reticulum is increased by calnexin - overexpression.2004

    • 著者名/発表者名
      T.Okiyoneda et al.
    • 雑誌名

      Mol Biol Cell 15・2

      ページ: 563-574

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterization of the trafficking pathway of cystic fibrosis transmem brane conductance regulator in baby hamster kidney cells.2004

    • 著者名/発表者名
      T.Okiyoneda et al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci. 95・4

      ページ: 471-475

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Okiyoneda T.: "DeltaF508 CFTR pool in the ER is increased by calnexin overexpression"Mol.Biol.Cell. 15. 563-574 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] H.Jono.: "TGF-b-Smad signaling pathway negatively regulates nontypeable haemophilus influenzae-induced MUC5AC Mucin transcription via MAPK phosphatase-1-dependent inhibition of p38 MAPK."J Biol Chem.. 278. 27811-27819 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Shuto T.: "Glucocorticoids synergistically enhance nontypeable Haemophilus influenzae-induced Toll-like receptor 2 expression via a negative cross-talk with p38 MAP kinase."J Biol Chem.. 277(19). 17263-17270 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Jono H.: "TGF-β-Smad signaling pathway cooperates with NF-κB to mediate nontypeable Haemophilus influenzae-induced MUC2 mucin transcription."J Biol Chem.. 277(47). 45547-45557 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Z.Lu: "ETS2 is involved in protein kinase C-activated expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in human non-small lung carcinoma cell line, A549."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 190-195 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Imasato A.: "Inhibition of p38 MAPK by Glucocorticoids via induction of MAPK phosphatase-1 enhances nontypeable Haemophilus influenzae-induced expression of Toll-like receptor 2."J Biol Chem.. 277. 47444-47450 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2018-03-28  

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