| 研究概要 |
種々の血管増殖因子、造血因子やサイトカイン刺激はPI3Kを活性化させる。PI3Kはリン脂質であるホスホイノシチド-4,5-2燐酸(PIP2)をホスホイノシチド-3,4,5-3燐酸(PIP3)に変換し、PIP3はAktを活性化させることによって細胞増殖、アポトーシス抵抗性、細胞遊走能亢進に働く。PTENはPIP3を主な基質とするホスファターゼでこの経路を負に制御する癌抑制遺伝子である。
我々は血液幹細胞や血管内皮細胞幹細胞におけるPTENの機能を解析するために、まずはTie2CreTgマウスとPTENfloxマウスを交配し、ヘマンギオブラストレベルでPTENを欠損させた。
このヘテロ変異マウスは、VEGFやAng-1などの血管成長因子に対する血管新生能や腫瘍血管新生が亢進し、このために腫瘍の増殖速度が亢進していた。ホモ変異マウスは、壁細胞の集積不全のために、血管のリモデリング障害をきたし、出血をきたして胎生11日までに全例死亡した。またこれらの原因として、種々の血管成長因子の発現変化や接着因子の変化などの下流の分子異常を特定した。このようにPTENは血管新生や、血管形成に重要な分子であることをはじめて見出した(投稿中)。
しかしながら、このマウスでは胎生中期までに全例死亡したために、血液幹細胞におけるPTENの機能解析は困難であった。そこでMX1Cre Tgマウスを用いて、polyI:Cを投与することによって、PTENを造血細胞でほぼ100%欠損させることに成功し、造血幹細胞が増加していることを見出した。
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