病的血管リモデリングに関与する成体幹細胞の同定と分化様式の解明

• 研究課題/領域番号: 15039213
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 佐田 政隆 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80345214)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円); 2004年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2003年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: 幹細胞 / 動脈硬化 / 分化 / 平滑筋細胞 / 内皮細胞 / 動員 / 増殖因子 / 血管

研究概要

動脈硬化などの血管病は傷害に対する修復機構を契機として局所の細胞増殖によって生じると考えられている。成体にも様々な臓器への分化能を有する幹細胞が存在することが近年明らかになった。血管病の発症と進展における血中前駆細胞の関与を検討した。
(1)マウス異所性心臓移植モデルにおいて、グラフト動脈硬化病変の大部分はレシピエント由来細胞で構成されていた。
(2)骨髄置換マウスの大腿動脈に機械的傷害を加えた。再生内皮、新生内膜、中膜の一部が骨髄由来細胞で構成されていた。
(3)高脂血症マウスに骨髄移植を施行したところ、粥腫平滑筋細胞の半数は骨髄由来細胞であった。高度進行した動脈硬化病変においても骨髄由来細胞が病変部に集積しており、平滑筋様、内皮様細胞に分化していた。
(4)31〜48週齢のApo E欠損マウスの進行した動脈硬化病変において内皮細胞と平滑筋細胞のアポトーシスが高頻度に認められた。GFPマウスの骨髄を移植したのち、80〜83週齢において粥腫ならびに外膜にGFP陽性細胞が集積していた。これらの骨髄由来細胞の一部は平滑筋細胞もしくは内皮細胞のマーカーを発現していた。骨髄由来内皮様細胞は管腔側内皮のみならずプラーク内および外膜の新生血管にも認められた。粥腫内石灰化部位において骨髄由来細胞が骨芽細胞関連蛋白を発現していた。
(5)マウス、ラビット、ヒトの末梢血単核球をPDGF-BBと塩基性FGF中で培養することで、αアクチン陽性細胞を分化させることができた。スタチンは平滑筋様細胞への分化を抑制した。高脂血症、加齢などによって血中の平滑筋前駆細胞数は増加した。
以上より、骨髄細胞などから前駆細胞が血中に動員され、血管修復と病変形成へ貢献すると考えられる。血中の血管前駆細胞は、動脈硬化の診断、治療における新しい標的になると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The angiotensin II type 1 receptor blocker valsartan attenuates graft vasculopathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Sata, M., Fukuda, D., Takamoto, S.
  • 雑誌名: Basic Res Cardiol. 100巻・1号 ページ: 84-91
• [雑誌論文] Potent inhibitory effect of sirolimus on circulating vascular progenitor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, D., Sata, M., Tanaka, K, Nagai, R.
  • 雑誌名: Circulation. 111巻・7号 ページ: 926-931
• [雑誌論文] Inflammation, angiogenesis, and endothelial progenitor cells : How do EPCs find their place? (2004)
  • 著者名/発表者名: Sata.M., Nagai, R.
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. 36巻・4号 ページ: 459-463
• [雑誌論文] Statins augment collateral growth in response to ischemia but they do not promote cancer and atherosclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sata, M., Nishimatsu, H., Osuga, J.I., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Hypertension. 43巻・6号 ページ: 1214-1220
• [雑誌論文] Origin of neointimal cells in autologous vein graft. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sata, M., Nagai, R.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 24巻・7号 ページ: 1147-1149
• [雑誌論文] Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates graft vasculopathy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saiura, A., Sata, M., Hiasa, K., Kitamoto, S., Washida, M., Egashira, K., Nagai, R., Makuuchi, M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 24巻・10号 ページ: 1886-1890
• [図書] Vascular regeneration and remodeling by circulating progenitor cells(Mori, H., Matsuda, H.eds.) (2005)
  • 著者名/発表者名: Sata, M, Nagai, R
  • 出版者: Springer-Verlag, Tokyo
• [文献書誌] Tanaka K., Sata M., Hirata Y., Nagai R.: "Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries."Circulation Research. 93巻・8号. 783-790 (2003)
• [文献書誌] Sata, M., Tanaka., K, Nagai, R.: "Origin of smooth muscle progenitor, cells : Different conclusions, from different models"Circulation. 107巻・17号. e106-e107 (2003)
• [文献書誌] Sata M., Tanaka, K., Ishizaka N., Hirata, Y., Nagai R.: "Absence of p53 leads to accelerated neointimal hyperplasia after vascular injury."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23巻・9号. 1548-1552 (2003)
• [文献書誌] Fukino, K., Sata, M., Seko, Y., Hirata, Y., Nagai, R.: "Genetic background influences therapeutic effectiveness of VEGF."Biochem Biophys Res Commun.. 310巻・1号. 143-147 (2003)
• [文献書誌] Sata M.: "Circulating vascular progenitor cells contribute to vascular repair, remodeling and lesion formation."Trends Cardiovasc Med.. 13巻・6号. 249-253 (2003)
• [文献書誌] Saiura A, Sata M, Washida M, Sugawara Y, Hirata Y, Nagai R, Makuuchi M.: "Little evidence for cell fusion between recipient and donor-derived cells."J Surg Res.. 113巻・2号. 222-227 (2003)
• [文献書誌] 佐田政隆: "細胞から見た再狭窄のメカニズム. Drug-Eluting Stent(山口 徹、田村 勤編集)"医学書院. 5-11 (2003)