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糖尿病再生医療に向けた類β細胞化の標的となりうる組織幹細胞の同定と解析

研究課題

研究課題/領域番号 15039222
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学

研究代表者

山崎 義光  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40201834)

研究分担者 伊藤 孝仁  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60362703)
松久 宗英  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60362737)
馬屋原 豊  大阪大学, 医学部附属病院, 医員(臨床研究)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2004年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2003年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワード糖尿病 / 遺伝子治療 / 再生医療 / PDX-1 / Ptfla / 分化転換 / β細胞 / 膵管細胞 / トランスジェニックマウス / インターフェロン / インスリン / 骨髄
研究概要

転写因子PDX-1は膵臓の初期発生に不可欠であるばかりでなく、胎生後期以降は主に膵β細胞に限局し、その機能維持に重要な役割を担っている。我々は以前Cre/loxPシステムにより異所性に、かつ恒常的にPDX-1を発現誘導できる遺伝子改変マウス(CAG-PDX1マウス)を作製した。本年度はこのマウスを膵前駆細胞においてCre酵素を発現するマウス(Ptfla-Creマウス)と交配し、膵前駆細胞における恒常的PDX-1発現誘導が膵分化プログラムに与える影響について検討した。PtflaCre; CAG-PDX1マウスの膵臓では腺房細胞、膵管細胞等全てのlineageにPDX-1が発現しており、生後2週頃より外分泌細胞の著しい低形成をきたし、膵重量は約60%低下していた。一方外分泌領域には多くの膵管様構造を呈する細胞が出現し、これらの細胞は膵管細胞のマーカーであるサイトケラチンを発現していた。次にCAG-PDX1マウスを膵外分泌細胞のlineageにのみCre酵素を発現するElastase-Creマウスと交配したところ、Elastase-Cre; CAG-PDX1マウスの膵臓外分泌領域には前述と同様の膵管様細胞が認められた。これらの結果は異所性に誘導されたPDX-1が膵管の過形成を誘導するのではなく、膵外分泌細胞から膵管への分化転換を誘導することを示している。またPtfla-Cre; CAG-PDX1マウスのインスリン含量は野生型マウスに比し約30%増加しており、組織学的検討においてβ細胞の過形成が観察された。以上の結果から膵外分泌細胞の分化・成熟にはPDX-1の発現低下が不可欠であり、膵前駆細胞において恒常的に発現したPDX-1がacinoductal transdifferentiationを誘導することが示され、そしてPDX-1の恒常的な発現がβ細胞の発生・分化により有利な環境を提供する可能性が示唆された。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2005 2003 その他

すべて 雑誌論文 (3件) 文献書誌 (4件)

  • [雑誌論文] PDX-1-VP16 Fusion Protein, together with NeuroD or Ngn3, Markedly Induces Insulin Gene Transcription and Ameliorates Glucose Tolerance2005

    • 著者名/発表者名
      Kaneto H, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A Crucial Role of MafA as a Novel Therapeutic Target for Diabetes2005

    • 著者名/発表者名
      Kaneto H, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Ectopicallu expressed PDX-1 in liver initiates pancreas differentiation but causes dysmorphogenesis2003

    • 著者名/発表者名
      Miyatsuka T, et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 310(3)

      ページ: 1017-1025

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuda T, et al.: "PAX6 mutation as a genetic factor common to aniridia and glucose intolerance."Diabetes. 51(1). 224-230 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida S, et al.: "PDX-1 Induces Differentiation of Intestinal Epitheloid IEC-6 into Insulin-Producing Cells"Diabetes. 51(8). 2505-2513 (2002)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Fujitani Y, et al.: "Identification of a portable repression domain and an E1A-responsive activation domain on pax4 : a possible role of pax4 as a transcriptional repressor in the pancreas."Molecular and Cellular Biology. 19(12). 8281-8291 (1999)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyatsuka T, et al.: "Ectopicallu expressed PDX-1 in liver initiates pancreas differentiation but causes dysmorphogenesis"Biochemical and Biophysical Research Communicayions. 310(3). 1017-1025 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2018-03-28  

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