雌性生殖器官における組織幹細胞システムの分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15039231
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 吉村 泰典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (10129736)
• 研究分担者: 丸山 哲夫 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10209702) ; 内田 浩 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90286534)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円); 2004年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2003年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
• キーワード: 子宮内膜 / 子宮筋 / 幹細胞 / 免疫不全マウス

研究概要

本年度は、初年度の研究成果に基づいて得られたヒト子宮内膜side population (endometrial SP : ESP)細胞の組織幹細胞特性について、細胞分子生物学的アプローチを用いて、より詳細な検討を行った。
分離したESPおよびnon-ESPを免疫不全マウスへ移植したところ、non-ESPとは異なりESP移植部位において、内膜特性のひとつであるプロゲステロン受容体が陽性の腺管構造を有する子宮内膜様組織の再構築が認められた。現時点で24個体に移植を行ったが、内膜組織の各コンポーネント(例えば血管のみ)より成る様々な組織も構築されることが判明し、その多様性はnon-ESPに比べてESPで高かった。
ESPおよびnon-ESPよりRNAを抽出し、GeneChip^<【○!R】>による遺伝子発現プロファイリング解析を行ったところ、non-ESPに比べてESPに強く発現している遺伝子群に、ABCG2やCD34などの一般幹細胞マーカーが含まれていた。
ESPのin vitroでの単独培養は困難であったが、様々な細胞との共培養系でESPは増殖可能であり、特にOP-9細胞をフィーダーにした場合、安定的な増殖が得られただけでなく、ESPは神経様細胞などの異なる細胞系譜へ分化転換し得た。
以上、移植実験、発現遺伝子プロファイル、およびin vitro培養実験の結果より、ESPが高い幹細胞的特性を有することが明らかとなった。同様のアプローチで雌性生殖器官のひとつである子宮筋よりSPを分離し解析した結果、子宮筋SPも組織幹細胞ポテンシャルを有するというデータを得ている。
このように雌性生殖器の幹細胞は、生殖器由来疾患の発生・進展機構の解明、ならびに各組織に共通する組織再生メカニズムの解明に貢献するのみならず、雌性生殖器の機能不全・欠損に対する再生医療における医療資源になり得る可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Histone acetylation in reproductive organs : significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription. (Review) (2005)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Maruyama T, Arase T, Ono M, Nagashima T, Masuda H, Asada H, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Reprod Med Biol 4(2)(In press)
• [雑誌論文] A reduction in intraovarian arterial blood flow resistance after ovulation is necessary to achieve pregnancy in natural cycle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Ozawa N, Takamatsu K, Takahashi Y, Irahara M, Yoshimura Y. Saito H.
  • 雑誌名: J Assist Reprod Genet 22 ページ: 9-14
• [雑誌論文] Protein kinase α activity and protein phosphorylation during the mouse sperm acrosomal reaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuji N, Tanaka Y, Komatsu S, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Arch Androl 51 ページ: 55-64
• [雑誌論文] Follicle stimulating hormone-secreting pituitary microadenoma with fluctuating levels of ovarian hyperstimulation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Masuda H, Uchida H, Nagashima T, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Obstet Gynecol. (In press)
• [雑誌論文] Oocyte-specific linker histone. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Teranishi T, Furuya M, Tanaka Y, Minegishi K, Miykoshi K, Ishimoto H, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Hum Cell 17 ページ: 157-159
• [雑誌論文] Chromation remodeling with oocyte-specific linker histones. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Teranishi T, Furuya M, Tanaka Y, Minegishi K, Miyakoshi K, Ishimoto H, Yoshimura Y
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 21 ページ: 82-88
• [雑誌論文] Association of male infertility with Pro185Ala polymorphism in the aryl hydrocarbon receptor repressor gene : implication for the susceptibility to dioxins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Sueoka K, Sasagawa I, Nakabayashi A, Yoshimura Y, Ogata T.
  • 雑誌名: Fertil Steril 82 ページ: 1067-1071
• [雑誌論文] Absent inner dynein arms in a fetus with familial hydrocephalus-situs abnormality. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaki K, Ikeda K, Miyakoshi K, Ueno M, Kosaki R, Takahashi D, Tanaka M, Torikata C, Yoshimura Y, Takahashi T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 129A ページ: 308-311
• [雑誌論文] Pulmonary hypoplasia : Prediction with use of ratio of MR imaging-measured fetal lung volume to US-estimated feral body weight. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanigaki S, Miyakoshi K, Tanaka M, Hattori Y, Matsumoto T, Ueno K, Uehara K, Nishimura O, Minegishi K, Ishimoto H, Shinmoto H, Ikeda K, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Radiology 232 ページ: 767-772
• [雑誌論文] Hypertensive disorders in Japanese women with gestational glucose intolerance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyakoshi K, Tanaka M, Matsumoto T, Hattori Y, Ueno K, Teranishi T, Minegishi K, Ishimoto H, Shimada A, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 64 ページ: 201-205
• [雑誌論文] Kupffer cells alter organic anion transport via multidrug resistance protein 2 in the post-cold ischemic rat liver. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Kashiwagi S, Kajimura M, Yoshimura Y, Uchida K, Arii S, Suematsu M.
  • 雑誌名: Hepatology 39 ページ: 1099-1109
• [雑誌論文] Preimplantation diagnosis of duchenne muscular dystrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashiba T, Watanabe H, Maeda T, Tajima H, Kuji N, Sueoka K, Yoshimura Y
  • 雑誌名: J Mamm Ova Res 21 ページ: 7-21
  • NAID: 10012911505
• [雑誌論文] Rapid replacement of somatic linker histones with the oocyte-specific linker histone H1foo in nuclear transfer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Teranishi T, Tanaka M, Kimoto S, Ono Y, Miyakoshi K, Kono T, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Dev Biol 266 ページ: 76-86
• [文献書誌] Maruyama T, Yamamoto Y, Shimizu A, Masuda H, Sakai N, Sakurai R, Asada H, Yoshimura Y: "Pyrazolo pyrimidine-type inhibitors of src family tyrosine kinases promote ovarian steroid-induced differentiation of human endometrial stromal cells In Vitro."Biol Reprod.. 70(1). 214-221 (2004)
• [文献書誌] Matsumoto T, Miyakoshi K, Kasai K, Ishimoto H, Tanaka M, Ikeda K, Yoshimura Y: "Fetal goitrous hypothyroidism followed by neonatal transient hypoerthyroidism."Fetal Diagn Ther.. 18. 459-462 (2003)
• [文献書誌] Yoshimura Y: "Oocyte maturation in humans : the potential relevance to reproductive medicine."J Mamm Ova Res.. 20. 86-92 (2003)
• [文献書誌] Kashiwagi S, Miyakoshi K, Ishimoto H, Tanaka M, Yoshimura Y: "Checkmark fetal heart rate pattern associated with severe fetal hypoxia : A case report."Fetal Diagn.Ther.. 18. 237-239 (2003)
• [文献書誌] Iwahashi K, Kuji N, Fujiwara T, Tanaka H, Takahashi J, Inagaki N, Komatsu S, Yamamoto A, Voshimura Y, Akagawa K: "Expression of the exocytotic protein syntaxin in mouse oocytes."Reproduction.. 126. 73-81 (2003)
• [文献書誌] Sakai N, Maruyama T, Sakurai R, Masuda H, Yamamoto Y, Shimizu A, Kishi I, Asada H, Yamagoe S, Yoshimura Y: "Involvement of histone acetylation in ovarian steroid-induced decidualization of human endometrial stromal cells."J Biol Chem.. 278(19). 16675-16682 (2003)
• [文献書誌] Tei C, Maruyama T, Kuji N, Miyazaki T, Mikami M, Yoshimura Y: "Reduced expression of αvβ3 integrin in the endometrium of unexplained infertility patients with recurrent IVF-ET failures : Improvement by danazol treatment."J Assist Reprod Genet.. 20(1). 13-20 (2003)
• [文献書誌] Miyakoshi K, Tanaka M, Ueno K, Uehara K, Ishimoto H, Yoshimura Y: "Cutoff value of 1 h, 50 g glucose challenge test for screening of gestational diabetes mellitus in a Japanese population."Diabetes Res Clin Pract.. 60. 63-67 (2003)
• [文献書誌] Tanaka Y, Kato S, Tanaka M, Kuji N, Yoshimura Y: "Structure and expression of the human oocyte-specific histone H1 gene elucidated by direct RT-nested PCR of a single oocyte."Biochem Biophys Res Commun.. 304. 351-357 (2003)
• [文献書誌] Yoshimura Y: "Insulin-like growth factors and their binding proteins : the potential relevance to reproductive physiology."Reprod Med Biol.. 2. 1-24 (2003)